研发 | 新型急性髓系白血病治疗药物——FLT3靶向抑制剂概览

急性髓系白血病（AML）属于血液系统恶性肿瘤，严重威胁着人类健康。全球每年AML新诊断患者超25万，AML患者5年生存期不到50%。近年来，AML的治疗取得了较大进展，但依旧难以克服转移、复发、耐药等问题，造成AML患者死亡率居高不下。因此，开发新型AML药物依然是药物开发者的当务之急。CDE也于今年发布了《急性髓系白血病新药临床研发技术指导原则》。FMS样酪氨酸激酶3 （FMS-like tyrosine kinase 3，FLT3）是AML治疗的重要靶标，近年来药物开发人员围绕该靶点做了大量工作，取得了较大进展。

       图一 三大上市FLT3抑制剂

图一所示是目前三大上市FLT3抑制剂，包括Midostaurin（米哚妥林）、Quizartinib（奎扎替尼）和Gilteritinib（吉瑞替尼）。Midostaurin是属于多靶点激酶抑制剂，其对FLT3具有相对较强的抑制活性，2017年被美国FDA批准与标准化疗联合用于治疗原发的含FLT3突变的AML患者。临床试验显示，Midostaurin联合标准化疗方案治疗组的患者总生存率（OS）显著优于安慰剂联合化疗组。

Gilteritinib是Astellas与Kotobuki Pharmaceutical合作开发的一款FLT3抑制剂，对于治疗携带FLT3突变的复发/难治性AML具有显著疗效，曾获美国FDA突破性疗法资格，2018年在日本和美国相继上市，是全球首个获批上市的单药治疗携带FLT3突变的复发/难治性AML的FLT3抑制剂。Quizartinib是一款双芳基脲类FLT3选择性抑制剂，2018年被美国FDA和欧洲药品管理局（EMA）批准用于复发/难治性AML的治疗，并于2019年在日本获批上市。Quizartinib可单药用于FLT3-ITD突变AML的治疗，也可与化疗药物联合使用。研究显示，Quizartinib可显著抑制其AML细胞中FLT3磷酸化，对复发/难治性AML细胞的IC50值达0.3 nM，目前已成为临床上首选FLT3抑制剂。

       表一 代表临床FLT3抑制剂

除了上市的三款FLT3抑制剂，还有多款药物针对FLT3靶点治疗AML的药物进入临床研究，包括Sorafenib（索拉非尼）、Crenolanib、Sunitinib（舒尼替尼）、Ponatinib（普纳替尼）和Cabozantinib（卡博替尼）。其中Sorafenib、Crenolanib两款药物进入了临床三期研究。

Sorafenib是一款口服多靶点激酶抑制剂，分别于2007年和2005年被美国 FDA批准用于不可切除的肝细胞癌（HCC）和晚期肾细胞癌（RCC）的治疗。sorafenib可特异性抑制FLT3-ITD，对FLT3的IC50为58.0 nM。但Sorafenib针对AML的临床研究因为严重不良反应（把括腹泻、疲劳和皮肤毒性等），目前处于停滞状态。Crenolanib对FLT3-ITD和FLT3-TKD突变型AML均有较好疗效。其对 FLT3-ITD突变细胞MV4-11和Molm-13的IC50分别为1.3和4.9 nM，且可有效抑制FLT3-ITD-TKD双突变的Ba/F3细胞增殖。

总而言之，FLT3抑制剂在AML的治疗上已经显现并发挥了重要作用，但上述FLT3抑制剂在AML的治疗上依旧存在诸多问题，多靶点型FLT3 抑制剂常因为选择性不高而导致不良反应；选择性FLT3可以避免多靶点型FLT3抑制剂不良反应多的缺点，但依旧存在耐药、复发等问题。所以，药物研发人员针对FLT3这一靶点的药物开发研究仍然在路上，近年来开发的FLT3共价抑制剂、FLT3降解剂给基于FLT3这一靶点的AML治疗策略带来了很大的机遇，是AML药物开发的热门方向。

参考文献：       

1. Midostaurin plus chemotherapy for acute myeloid leukemia with a FLT3 mutation, 2017;       

2. Crenolanib is a potent inhibitor of FLT3 with activity against resistance-conferring point mutants,2014;       

3. Degrading FLT3-ITD protein by proteolysis targeting chimera (PROTAC),2022.      

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