新规 | 探讨吸入制剂生产现场检查中的关注点

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2023年3月6日，国家药品监督管理局食品药品审核查验中心官网发布《吸入制剂现场检查指南》，这是国内首部针对吸入制剂现场检查指南，进一步指导吸入制剂现场检查工作，帮助检查员识别吸入制剂的风险控制点，可提高现场检查质量，弥补了我国对吸入制剂现场检查在法规层面和技术层面的空白，进一步完善吸入制剂药品监管长效机制。本文对《吸入制剂现场检查指南》中主要现场检查关注点进行了分析。

一、吸入制剂的简介

吸入制剂，系指原料药物溶解或分散于适宜介质中，以气溶胶或蒸气形式递送至肺部发挥局部或全身作用的液体或固体制剂。具有药物起效快、用药量少、局部药物浓度高而全身不良反应少等优点，主要适应症：慢性呼吸系统疾病（哮喘/肺病/呼吸等）。根据《中国药典》2020版四部通则常用吸入制剂分类如下图：

二、吸入制剂的监管的挑战

吸入制剂作为一种工艺相对复杂的制剂形式，在研制及生产过程中有其特殊的考虑，吸入制剂研发、注册评价体系尚待完善，全球制药界对吸入制剂的理解与实践尚不统一，笔者梳理了吸入制剂的相关召回事件，如下：

1) 2017年4月，跨国制药巨头葛兰素史克从美国医院、药房、零售商和批发商处召回约60万只沙丁胺醇哮喘吸入器，葛兰素史克表示，发出召回原因是收到了很多产品投诉报告，称其产品的外包装发生膨胀，有药剂泄漏的危险，可能导致患者吸入的药物剂量不足。

2) 2018年2月，英国药监局（MHRA）发布药物警告，因制造缺陷问题，对患者构成威胁，召回多批万托林硫酸沙丁胺醇吸入剂和舒利迭山美特罗替卡松粉吸入剂。报道称，召回原因为：吸入装置不能投送足够的药物剂量。

三、吸入制剂在生产和贮藏中关注点

吸入制剂在生产和贮藏中应符合以下规定：

1) 吸入制剂的配方中若含有抑菌剂，除另有规定外，在制剂确定处方时，该处方的抑菌效力应符合抑菌效力检查法的规定。吸入喷雾剂和吸入液体制剂应为无菌制剂。

2) 配制粉雾剂时，为改善粉末的流动性，可加入适宜的载体和润滑剂。吸入粉雾剂中所有附加剂均应为生理可接受物质，且对呼吸道黏膜和纤毛无刺激性、无毒性。

3) 吸入制剂中所用给药装置使用的各接触药物的组成部件均应采用无毒、无刺激性、性质稳定的材料制备。直接接触药品的包装材料与原料药物应具有良好的相容性。

4) 可被吸入的气溶胶粒子应达一定比例，以保证有足够的剂量可沉积在肺部。吸入制剂中微细粒子剂量应采用相应方法进行表征。

5) 吸入制剂中原料药物粒度大小通常应控制在10μm以下，其中大多数应在5μm以下。

6) 吸入制剂应进行递送剂量均一性检查。多剂量吸入制剂应评价罐（瓶）内和罐（瓶）间的递送剂量均一性。

7) 吸入气雾剂生产中应进行泄漏检查。

8) 吸入气雾剂说明书应标明：

（1）总揿次；

（2）每揿主药含量及递送剂量；

（3）临床最小推荐剂量的揿次。

9) 吸入喷雾剂说明书应标明：

（1）总喷次；

（2）递送剂量；

（3）临床最小推荐剂量的喷次；

（4）如有抑菌剂，应标明名称。

10) 贮库型吸入粉雾剂说明书应标明：

（1）总吸次；

（2）递送剂量；

（3）临床最小推荐剂量的吸次。

  胶囊型和泡囊型吸入粉雾剂说明书应标明：

（1）每粒胶囊或泡囊中药物含量及递送剂量；

（2）临床最小推荐剂量的吸次；

（3）胶囊应置于吸入装置中吸入，而非吞服。

11) 吸入气雾剂、吸入喷雾剂和吸入粉雾剂标签上的规格为每揿主药含量和/或递送剂量。

四、吸入制剂的现场检查关注要点

结合吸入制剂特点，从厂房与设施、设备、物料、批量生产、质量控制等方面识别可能存在的与吸入制剂特点相关的风险，为药品注册核查实施提供参考。通用的核查要点参见《药品注册核查要点与判定原则（药学研制和生产现场）（试行）》，笔者梳理吸入制剂（以吸入气雾剂 为例）需额外关注如下内容：

参考文献

http://www.cfdi.org.cn

About the Author

作者简介

滴水司南，男，生物医药高级工程师，立足于生物医药行业质量管理工作，专注于生物医药产业。

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