研发 | 从君实VV116获批上市，看氘代药物研发进展

2023年1月29日，药监局附条件批准了两款国产新冠口服药上市，分别是先声药业的先诺特韦片/利托那韦片组合包装（商品名：先诺欣），以及君实生物旗下上海旺实生物医药科技有限公司的氢溴酸氘瑞米德韦片（VV116商品名：民得维）。这两款产品均为口服小分子新冠病毒感染治疗药物，用于治疗轻中度新冠感染的成年患者。

截至目前，国内已有五款新冠口服药获批上市，其余三款分别为辉瑞的奈玛特韦片/利托那韦片组合包装（Paxlovid）、真实生物的阿兹夫定以及默沙东的莫诺拉韦胶囊。

值得一提的是，此次获批的君实生物的氢溴酸氘瑞米德韦在研发过程中采用了氘代策略，这是一种能够在发生重大公共卫生事件时，通过对现有药物氘代修饰进而能够快速开发出临床急需药物的手段。那么什么是氘代药物？它有哪些独特优势？目前研发进展如何？

氘代技术原理

氘是自然界存在的氢同位素，普通药物中都含有痕量的氘代同位素。氘无毒、无放射性，对人体安全，而且碳-氘键（C-D）比碳-氢键（C-H）的结合要更强更稳定，使其更耐化学或代谢酶的裂解。氘代药物就是把药物分子上处于特定代谢部位的一个或多个碳氢键用碳氘键替代所获得的药物。

氘代药物具有以下优势：一、增加药物暴露量。氘代后，药物的半衰期可延长，从而降低给药剂量和给药频率，且毒副作用减轻；二、降低首过效应，增加口服生物利用度。三、研发周期短，成本相对较低。

VV116：氘代自瑞德西韦，青出于蓝而胜于蓝

瑞德西韦（remdesivir，RDV）的研发始于2009年，最初主要是针对丙型肝炎的治疗。之后，吉利德不断优化分子结构，2020年，新冠疫情爆发时，瑞德西韦临危受命，一度被称为"人民的希望"。

瑞德西韦（remdesivir，RDV）是GS-441524（RDV的核苷代谢物）的氨基磷酸酯前药，其靶点为病毒RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）。进入细胞内，瑞德西韦代谢成丙氨酸代谢物，进一步加工成单磷酸衍生物，最终加工成活性核苷三磷酸衍生物（NTP），NTP和腺苷三磷酸（ATP）竞争结合RdRp，并抑制RdRp酶活性，进而终止病毒复制过程。

2020年10月，瑞德西韦获得FDA批准用于COVID-19成人和青少年住院患者的治疗。2022年4月，FDA将瑞德西韦的适用范围扩至28天及以上、体重至少3公斤且新冠病毒阳性结果的儿童患者。

在对瑞德西韦疗效的临床研究显示，对于需要呼吸支持的重症患者，药物缩短了疾病恢复时间，降低了疾病进展风险。但是，对已经接受呼吸机治疗的新冠肺炎患者没有显著影响，对死亡或进展到呼吸机治疗阶段的患者几乎无影响。另外，瑞德西韦需采用静脉注射。

VV116从瑞德西韦优化而来，保留了瑞德西韦的抗病毒活性，并能够口服给药。临床前的药代动力学等研究结果显示，VV116具有很高的口服生物利用度，口服吸收后水解为母体核苷（氘GS-441524）。

       VV116的氘代过程和结构（来源：参考3）

另外相比于大名鼎鼎的3CL蛋白酶抑制剂，VV116也并不逊色。在去年12月，君实生物发表了VV116头对头Paxlovid的临床数据。结果显示，针对伴有进展重症高风险的轻至中度新冠成人患者，VV116 治疗组的至持续临床恢复时间非劣于Paxlovid：VV116组中位症状恢复时间为4天，Paxlovid组症状恢复时间为5天。安全性方面，VV116治疗组的不良事件（AE）发生率低于Paxlovid组（任何级别的AE：67.4% vs. 77.3%）。

氘代奈玛特韦让单药使用成为可能

当前，辉瑞的新冠口服药3CL蛋白酶抑制剂Paxlovid是已获批上市药物中的佼佼者。它是一款奈玛特韦/利托那韦片组合包装，其中奈玛特韦通过抑制3CL蛋白酶，阻止新冠病毒的复制。但是奈玛特韦半衰期较短，需要使用利托那韦作为增强剂。利托那韦是一种CYP3A4抑制剂，在抑制奈玛特韦代谢，提高奈玛特韦的疗效的同时，也会与许多其他药物发生作用，导致许多基础疾病用药人群无法使用。为了克服这一缺点，药企根据氘代药物延长半衰期的特点，开发氘代奈玛特韦。如众生药业开发了RAY1216、辉瑞开发了PF-07817883。

其中RAY1216的I期临床研究结果显示，RAY1216具有良好的安全性和耐受性；在一项研究者发起的RAY1216用于治疗新冠感染患者的剂量探索性研究中，RAY1216片单药组或联合利托那韦组均较安慰剂组可快速降低新冠病毒RNA载量和缩短病毒核酸转阴时间（二者均有统计学显著性差异）。今年1月2日，众生药业宣布RAY1216片用于治疗轻型和普通型新型冠状病毒感染患者的III期临床研究已经按临床方案要求完成全部病例数入组。

其他氘代药物研发格局

目前，氘代药物的开发方式主要有两种：（1）氘代新分子实体；（2）对已上市药物进行氘代。全球范围内已上市的氘代药物不多，但是有多个氘代药物处于临床试验阶段。

       部分在研/上市氘代药物的临床进展及适应症（根据公开治疗整理）

在已上市的氘代药物中，由Auspex开发，后被Teva收购，并于2017年获批上市的氘代丁苯那嗪（商品名：Austedo）是全球首个获批上市的氘代药物，用于亨廷顿氏舞蹈症等的治疗，同时也是商业化比较成功的一款氘代药物。原药丁苯那嗪因半衰期短，每日需服药2-3次，而且随着血药浓度的下降患者会出现戒断症状，氘代丁苯那嗪很好的解决了这些问题，一经上市，其销售额持续增长，2019年，已占据了超过70%的市场份额，成为亨廷顿舞蹈症的主流用药。

氘代药物通过将氘引入到在研分子某特定的代谢部位，成为提高某些药物的代谢稳定性、改善药动学特性的备选策略，氘代药物正成为全球生物技术制药公司竞相追逐的赛道。不过氘代药物也面临巨大的挑战，比如越来越多的研发企业申请对新药相应的氘代衍生物进行专利保护。此外，氘的原材料成本远高于氢，且氘代对生产技术的要求较高，导致氘代药物的生产成本较原研药更高。因此，药企在进行氘代药物研发之前，一定要综合判断氘代策略是否具有实际应用价值。

主要参考资料：       

1.CDE官网；       

2.Drugs for COVID-19: An Update.Molecules 2022, 27(23),8562.https://doi.org/10.3390/molecules27238562；       

3.Xie Y, et al. Design and development of an oral remdesivir derivative VV116 against SARS-CoV-2. Cell Research (2021) 31:1212 - 1214；       

4.KaulR,DeviS.Coronavirus A Crippling AfflictiontoHumans.RecentPatBiotechnol.2022Aug3;16(3):226-242.doi:10.2174/1872208316666220404103033. PMID: 35379131；       

5.LanQ,XiaS,LuL.CoronavirusEntryInhibitors.AdvExpMedBiol.2022;1366:101-121.doi:10.1007/978-981-16870207.PMID:35412137.       

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