疫苗 | DC疫苗研发再获数千万融资，除了肿瘤还能抗新冠感染治疗，国内多家药企已入局

4月20日，中山恒赛生物科技有限公司（简称“恒赛生物”）宣布完成数千万元人民币Pre-A轮融资，由富汇创投领投，恒粤投资跟投，劢柏资本担任独家财务顾问。恒赛生物成立于2018年，是一家专注于肿瘤免疫疗法领域的高新技术企业，主要从事新一代个体化树突细胞肿瘤治疗疫苗（DC疫苗）的研发与产业化。

那么什么是DC疫苗？它有哪些应用领域？目前研究进展如何？潜力市场有多大？

树突细胞（DC）是目前发现的功能最强大的抗原提呈细胞（APC），其抗原呈递功能远强于巨噬细胞、B细胞等其他抗原呈递细胞，具有强大的激活CD8+、CD4+T细胞的能力，并能分泌多种细胞因子参与免疫调节与应答。

DC细胞在1973年由Zanvil Cohn教授和Ralph Steinman教授发现。Ralph Steinman教授用DC疫苗给自己治疗胰腺癌，大大延长了生存期。因其在发现DC的先驱工作，2011年Ralph Steinman教授被授予了诺贝尔医学奖。DC疫苗已经在国内外肿瘤免疫治疗的临床研究中取得了突破性的进展，并已成为肿瘤免疫治疗领域的研究热点。

　　DC杀伤肿瘤细胞机制（来源：参考1）

制备DC疫苗的原理很简单。患者的DC前体细胞在体外分离培养，装载肿瘤抗原，然后转移回患者体内，进而DC细胞刺激特异性抗肿瘤T细胞发挥抗肿瘤作用。此外，DC细胞能够建立起持久的抗肿瘤特异性免疫应答，在机体的抗肿瘤免疫中起着十分重要的作用。

　　DC疫苗制备过程（来源：aivitabiomedical.com）

由于DC细胞抗肿瘤特性与疫苗原理一致，因此DC细胞疗法在临床中更多地被称为DC疫苗。

DC疫苗研究进展

2010年，美国FDA批准首个抗癌疫苗Provenge（sipuleucel-T）就是DC疫苗，治疗转移性前列腺癌。目前，全球范围内已有多款DC疫苗获批上市，包括CreaVaxRCC、Hybricell、DCVax-Brain、Provenge、APCEDEN等，适应证涉及前列腺癌、恶性黑色素瘤、肾细胞癌、非霍奇金淋巴瘤、脑胶质瘤、肺癌、肝癌、结直肠癌、乳腺癌、鼻咽癌等。

值得一提的是，曾开发出Provenge的Dendreo（丹瑞）公司，后期由于生产成本高昂、操作复杂、以及市场推广等原因，致使Provenge销售情况堪忧。2014年11月，该公司因严重负债而宣布破产。此后，Provenge几经转手最终被中国民营企业三胞集团斥资8.19亿美元收入囊中。

目前，当使用关键词“DC vaccine”在ClinincalTrials.gov上进行检索时，一共报告了256项关于DC疫苗的试验，不论是正在进行的临床研究还是已经批准上市的DC疫苗，都证明了其可能成为治疗肿瘤的一种新型有效的免疫疗法。

DC疫苗在实体瘤中的临床进展

肾细胞癌

在2020 ASCO SITC临床免疫肿瘤学研讨会上，Immunicum公司公布了其DC疫苗ilixadencel针对转移性肾细胞癌（mRCC）的II期临床研究MERECA的最新数据，数据显示：截止2019年12月，ilixadencel治疗组的生存率为54％，对照组为37％；ilixadencel治疗组的客观缓解率（ORR）为42％，对照组的ORR为24％。

胶质母细胞瘤

2020年4月，AIVITA公司对其候选产品DC疫苗AV-GBM-1在针对胶质母细胞瘤（GBM）的II期临床试验（NCT03400917）进行了分析。结果显示：接受AV-GBM-1治疗的GBM患者（n=50）的总生存率为76%，对照组为48%。

小细胞肺癌

2021年3月，在一项针对复发性小细胞肺癌（SCLC）患者的DC疫苗（Ad.p53-DC）的随机对照II期试验表明，该疫苗是安全的，主要具有1/2级毒性和部分3级毒性。不同实验组的阳性免疫应答率在20%到43.3%之间。尽管该疫苗未能改善二线化疗患者的客观缓解率（ORRs），但其安全性和治疗免疫潜力仍然存在。截至2021年11月底，有8项正在进行的针对肺癌患者的DC疫苗临床试验。

前列腺癌

另一项针对根治性前列腺切除术后高危前列腺癌患者的辅助DC疫苗的人类I/II期研究显示了有希望的结果。在12例前列腺癌患者中，有5例患者在84个月后病情缓解，所有患者的免疫反应均增强。截至2021年11月底，有5项正在进行的针对前列腺癌患者的DC疫苗临床试验。

迄今为止靶向实体瘤仍然是肿瘤免疫治疗中的一个巨大挑战，大多数新型免疫细胞治疗技术主要都专注于血液瘤。DC疫苗的出现，无疑给实体瘤免疫治疗提供了新方向。

DC疫苗用于抗新冠感染

已有研究表明，感染冠状病毒的患者表现出适度的中和抗体滴度并且T细胞反应减弱，这表明传统的疫苗方法可能难以通过细胞免疫反应产生长期保护。树突状细胞作为人体最有效的抗原呈递细胞，可以将病毒抗原呈递到免疫系统，以增强强健的免疫记忆，并提供持续多年的保护，对抗冠状病毒感染的严重结局。

开发新型细胞疗法的生物技术公司Lineage Cell Therapeutics，已于2020年5月向加州再生医学研究所（CIRM）申请拨款，以支持使用该公司的同种异体DC疗法平台VAC，来开发针对新冠病毒的疫苗。

　　VAC平台（来源：Lineage Cell Therapeutics官网）

目前，国内外新冠疫苗开发如火如荼，mRNA疫苗、DNA疫苗、病毒灭活疫苗、重组腺病毒疫苗等已相继上市或正在临床开发中，希望DC疫苗能早日成为抗疫武器库中的一员。

国内DC疫苗研发布局

为应对包括DC肿瘤疫苗在内的细胞疗法的研发趋势，NMPA曾出台了《生物制品注册分类及申报资料要求(试行)》、《治疗用生物制品注册受理审查指南(试行)》、《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》等政策，这标志着国家对包括DC肿瘤疫苗在内的整个细胞治疗技术的鼓励和规范性的前瞻要求。

随着政策的落地，国内肿瘤疫苗项目快速跟进。已有多家公司布局了这一领域。早年以恒瑞源正、上海细胞集团为首研发基于肿瘤相关抗原的DC肿瘤疫苗，一代DC疫苗以海欣生物发展最为迅速，其针对结直肠癌的DC疫苗已经进入临床III期。

而专注于新生抗原的二代DC肿瘤疫苗企业，以中生康元为代表：目前中生康元正在全面推进其在中国和美国的临床试验，包括针对中晚期恶性脑肿瘤、肠癌、肝癌、胰腺癌的新抗原DC疫苗的探索性临床研究，有望成为国内第一个申请IND的新抗原DC肿瘤疫苗公司。

肿瘤疫苗是近年来研究的热点，其突出的优点为癌症治疗打开了新的思路。目前，大部分肿瘤疫苗都处于早期临床试验阶段。相比于其他免疫治疗产品，肿瘤疫苗的最主要优势表现在抗肿瘤免疫反应持久以及安全性好，不会出现如细胞因子释放综合征等严重毒性反应。

相信随着肿瘤疫苗研发进程的不断加快，技术手段的不断发展，通过接种疫苗预防和治疗癌症将不再遥远。

参考来源：

1.Dendritic cell-based immunotherapy:a basic review and recent advances.Immunol Res,2017.

2.https://jitc.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40425-017-0255-0.

3.Research progress on dendritic cellvaccines in cancer immunotherapy.Exp Hematol Oncol.2022;11.

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