麻醉剂发展简史

在人类历史上，医护人员一直在寻找能使病人丧失意识的药物，以帮助他们在手术、牙科治疗、日常生活中受伤后恢复或治疗战争后遗症时减轻疼痛。

美国伊利诺斯州的Wood图书馆——麻醉学博物馆，以Paul Wood博士命名，他是横跨19世纪和20世纪的美国麻醉学元老，博物馆记载了从公元前4000年开始，人们为减轻疼痛所做的努力。

天然药物是最早的化药类麻醉剂，包括公元前4000年从苏美尔人的古器物中发现的罂粟提取物，公元前600年印度使用的大麻，以及1805年Serturner从鸦片中分离得到的化合物吗啡。

与此同时，研究人员也在探索能够引起意识丧失的低分子量挥发性化合物：

16世纪，炼金术士Paracelsus在动物身上使用乙醚；

医生Humphrey Davy则以使用洋地黄提取物治疗充血性心力衰竭而闻名，并在1800年提倡使用一氧化二氮（笑气）；

19世纪50年代，John Snow曾使用氯仿为英国维多利亚女王缓解分娩时的疼痛。

在麻醉学的编年史上，尤其著名的案例是1846年W.T.G. Morton博士在麻省总医院成功将乙醚应用于外科手术中。据称，Oliver Wendell Holmes Wr.博士、哈佛医学院院长、著名最高法院法官的父亲Oliver Wendell Holmes Sr.向Morton博士建议使用“麻醉”一词来描述该过程，由此成为近代麻醉学的开端。

除了天然产物和挥发性化合物，自1900年代初以来，科学家们一直致力于合成新的麻醉剂，例如1905年投入使用的普鲁卡因，1944年出现的利多卡因，1956年开发的溴化小分子氟烷作为全身麻醉剂。

然而，20 世纪中叶最主要的合成麻醉剂是由雅培药物化学家发明的硫喷妥钠，它比乙醚更温和有效。硫喷妥钠通过抑制中枢神经系统起到麻醉效果，作为静脉麻醉剂使用了50多年（1930-1980）。但是，硫喷妥钠会导致一系列副作用，包括呼吸减慢（呼吸抑制）、心律失常、嗜睡、头痛、恶心和意识恢复缓慢。鉴于硫喷妥钠的副作用，临床上迫切需要一种能快速起效且更安全的静脉麻醉剂。

为满足这一需求，John Baird Glen研发出丙泊酚，于1980年代后期获得批准，在过去的30多年里，美国和全球90个国家每年平均有3000万到5000万名患者使用过丙泊酚。

John Baird Glen与丙泊酚

Glen最初是英国格拉斯哥大学的学者兼实验动物兽医，掌握了各种动物的麻醉技术，后跳槽至帝国化学工业公司（ICI）的制药部门。当时，ICI已经开发了吸入麻醉剂氟烷，因此有了专门用于该治疗领域的基础设施。Glen凭借自己的动物药理学技能，为麻醉剂研发中新化合物的生物学评价做出了重要贡献。

该项目于1973年启动，在一系列烷基取代的苯酚中，研究人员发现2，6-二乙基苯酚在动物体内具有“催眠”活性，但起效缓慢。Glen翻遍ICI化学品合集，最终确定了2，6-二异丙氧基化合物，之前对其进行的是抗菌活性分析，丙泊酚由此诞生。

Glen根据其兽医背景优化了一系列动物试验，观察到丙泊酚具有独特的“平衡麻醉”，对呼吸和心率的影响最小。它可以重复给药、恢复时间快，在小鼠体内没有累积的“宿醉”效应，故可被机体迅速代谢。随后在动物和人体中进行的药代动力学和代谢研究表明，丙泊酚起效迅速，超过99%被肝脏代谢，约50%的药物会转化为水溶的葡萄糖醛酸结合物，其余部分被肝脏P450酶氧化，硫酸化为无活性的水溶性代谢物，经肾脏排泄。

图1. 丙泊酚的体内代谢^[1]

丙泊酚的制剂探索

丙泊酚虽安全有效，但其熔点低，在室温下呈油状，几乎不溶于水，苯酚的pKa约为 11，这意味着在生理pH值下电离的比例低于0.1%，难以通过成盐改善水溶性，为制剂领域出了一个难题。

20世纪70年代使用聚氧乙烯基蓖麻油对丙泊酚进行制剂，虽然保持了其快速起效和消除的药代动力学特性，但Glen及其同事在猪和早期人体试验中观察到了过敏反应。面对这些困境，ICI管理层希望终止该项目。

然而，Glen认为过敏反应仅是由聚氧乙烯基蓖麻油引起的，他始终在坚持寻找更安全、更有效的载体。直到1980年代初，乳化剂的发展打破了丙泊酚的配方障碍，高速剪切的微乳，液滴粒径小到足以通过过滤器并去除微生物。

1981年，Glen尝试了一种含有蛋黄卵磷脂和大豆油作为增溶剂的载体，该配方对猪有效，且没有出现过敏性副作用。随后，研究人员对含有1% 丙泊酚、0.005% EDTA、大豆油 （100 mg/mL）、蛋黄卵磷脂 （12.5 mg/mL）和甘油 （22.5 mg/mL）的水包油乳剂（商品名：Diprivan）开展了临床试验。

Baker和Naguib指出，大豆油作为溶剂，甘油作为等渗调节剂，蛋黄卵磷脂作为乳化剂稳定丙泊酚-大豆油液滴。静脉注射后，丙泊酚从油滴中快速扩散到血液中，然后进入细胞膜，在不到一分钟的时间内与脑内神经元快速平衡。由于丙泊酚水包油乳液会折射光线并产生乳白色，因此它还有一个独特的名字——“milk of amnesia”。

可以说，没有Glen的坚持，ICI便不会开发丙泊酚。丙泊酚于1987年在英国获得批准，1989年在美国和其他90多个国家获得批准，已成为主导和标准的麻醉诱导剂，为全球门诊手术带来了真正的巨变。

丙泊酚作用机制：意识之谜

从麻醉剂出现之日起，这些小分子化合物使人类失去意识的能力既非凡又神秘。鉴于丙泊酚化学结构的简单性，药理学家对其作用机制的早期观点主要集中在细胞膜功能的破坏上，而并非特定的分子靶点。

然而，随着药理学研究的不断深入，研究发现丙泊酚可增强中枢神经抑制性受体γ-氨基丁酸（GABA）受体介导的氯电流，主要通过与GABAA受体的亚单位结合。

除直接作用外，丙泊酚还可通过GABA增强离子通道活性，使浓度-效应曲线左移，从而间接发挥作用。在浓度较高的情况下，丙泊酚还可直接作用并激活GABAA受体^[2]，但是关于丙泊酚抑制局部脑区的活动，以及扰乱各个脑区功能网络联系的途径还存在诸多未解之处^[3]。

市场现状

注射用水包油乳剂的上市推动了丙泊酚在麻醉治疗领域的应用，1999年获得中国国家药品监督管理局NMPA批准（商品名：力蒙欣），麻醉师易于通过调节剂量以控制麻醉的深度，然而也正是由于其本身为脂质乳剂，该制剂的任何物理变化，如脂滴大小的变化，都可能导致药物的药理学性质的改变并引起副作用，如肺栓塞。

而由卫材株式会社研发的磷丙泊酚二钠解决了丙泊酚难溶于水的问题，且已于2021年在中国获批上市，由宜昌人福药业有限责任公司负责销售。磷丙泊酚二钠是一种水溶性前体药物，在制剂过程中可直接使用水做溶剂，因此提高了用药安全性，进入体内后经碱性磷酸酶代谢为丙泊酚，进而发挥作用。

表1. 丙泊酚与磷丙泊酚二钠研发阶段

小结

在人类医药史上，开发能够满足各类手术、不同人群的麻醉需求，达到满意的镇静、镇痛和肌松效果的麻醉药物一直都是研发的热点。即便丙泊酚起效迅速、诱导平稳、可控性强、作用时间短、苏醒迅速平稳、副作用少，但遗憾的是至今尚无任何一种麻醉药物能满足手术麻醉的所有需求，因此目前临床上一般使用复合麻醉，将几种麻醉药物或麻醉方法联合使用以达到满意的效果^[4]。

参考资料：

1.Christopher T. Walsh. Propofol: Milk of Amnesia[J].Cell: 2018,175: 10-13.

2.赵梦芸. 丙泊酚注射液对卵巢癌细胞的体外生物学行为影响研究.

3.吴寅. 双效麻醉药复方丙泊酚-阿芬太尼乳剂的制备及药效学研究.

4.顾娟娟, 杨静, 袁维秀等. 丙泊酚中枢麻醉作用机制的研究进展.

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