新药 | 全球第二款抗CTLA-4单抗获批，一线治疗晚期肝细胞癌

近日，FDA已经批准阿斯利康抗CTLA-4单抗Imjudo（tremelimumab），联合抗PD-L1抗体Imfinzi（durvalumab）用于治疗不可切除的肝细胞癌患者。这意味着Imjudo成为全球批准的第二个抗CTLA-4单抗，同时“Imjudo+Imfinzi”成为全球批准的首个一线治疗晚期肝细胞癌的创新双免疫组合疗法。

CTLA-4，即细胞毒性T细胞相关蛋白-4，又称为CD152，是由CTLA-4基因编码的T细胞表面跨膜蛋白，主要表达于活化的T淋巴细胞表面。CTLA-4与CD28具有高达70%的同源性，两者结合相同的配体B7分子（CD80和CD86），不过CD28属于共刺激性免疫检查点，负责向T细胞传递激活信号，促进T细胞分化、增殖为效应细胞。而CTLA-4属于共抑制性免疫检查点，负责向T细胞传递抑制信号，抑制T细胞的活性。

由于与B7分子的亲和力更高，CTLA-4会竞争和阻断CD28对T细胞的激活作用，从而抑制T细胞的增殖和活化。CTLA-4抑制剂正是通过阻断CTLA-4，从而重新激活T细胞分化、增殖为效应细胞。

此前，全球仅批准一款抗CTLA-4单抗，即BMS的Yervoy（Ipilimumab，伊匹木单抗)。Yervoy最早于2011年3月在美国被FDA批准单药治疗不能手术切除或转移性黑色素瘤，随后Yervoy又被FDA批准联合PD-1单抗Opdivo用于治疗黑色素瘤、肾细胞癌、结直肠癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌、恶性胸膜间皮瘤和食管鳞状细胞癌七种癌症，不过“Yervoy+Opdivo”组合疗法被批准用于既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者。

由于毒副作用及有限的单药疗效，Yervoy上市前几年并没有掀起太大的风浪。但自2015年“Yervoy+Opdivo”组合疗法获批以来，Yervoy销售额迎来转机，并于2021年进入20亿美元重磅行列。

此外，目前全球还有多款在研抗CTLA-4单抗，详见下表。而且今年以来多款抗CTLA-4单抗取得可喜进展，如信达生物的抗CTLA-4单抗IBI310今年5月被CDE纳入突破性治疗药物品种，与信迪利单抗联合治疗复发或转移性晚期宫颈癌患者的治疗。OncoC4公司和昂科免疫开发的新一代抗CTLA-4单抗ONC-392于今年4月被FDA 授予快速通道资格，单药治疗先前接受抗PD-1/L1疗法后疾病进展的转移性NSCLC。恒瑞医药的SHR-8068、天演药业的ADG116和君实生物的JS007先后在国内获批临床。

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