TROP2 ADC的冰与火之歌

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近日，第一三共宣布旗下TROP2 ADC--Datroway（datopotamab deruxtecan，Dato-DXd，德达博妥单抗）获FDA批准上市，用于治疗既往接受过内分泌治疗和化疗的激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2评分为IHC 0、IHC 1+或IHC 2+/ISH-）不可切除或转移性乳腺癌成人患者。

此次Dato-DXd的获批，再次点燃业内对TROP2 ADC的热情。事实上，TROP2 ADC在乳腺癌、肺癌两大适应症上，具有截然不同的进展。

Dato-DXd由第一三共研制并由第一三共和阿斯利康共同开发，其采用第一三共独有的DXd ADC技术平台开发，由人源化抗TROP2 IgG1单克隆抗体通过可裂解四肽连接子与多个拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（一种依喜替康衍生物，DXd）连接组成。

FDA此次批准Dato-DXd是基于一项III期研究TROPION-Breast01的结果。TROPION-Breast01是一项全球、随机、多中心、开放性III期研究，共纳入732例此前接受过一线/二线化疗的不可切除或转移性乳腺癌患者，按1:1的比例随机分配到Dato-DXd组（n=365）或由研究者选择的化疗组（n=367）。该研究的主要终点是由盲态独立中心评估（BICR）根据RECIST 1.1标准评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

结果显示，中位随访10.8个月后，Dato-DXd组经BICR评估的中位PFS较化疗组显著延长（6.9个月 vs 4.9个月，HR=0.63，95%CI 0.52-0.76，P<0.0001），疾病进展或死亡风险降低37%。

虽然PFS结果不错，但是OS数据却并不乐观。Dato-DXd组的中位OS为18.6个月（95%CI：17.3-20.1），化疗组为18.3个月（95%CI：17.3，20.5），双侧p值无统计学意义。Dato-DXd未能提高该患者群体的OS。

尽管更为关键的OS数据不乐观，FDA还是批准了Dato-DXd的上市申请。这是因为对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者来说，在标准治疗耐药后，治疗选择有限，存在巨大未被满足的临床需求。因此，即使Dato-DXd的OS数据未达统计学意义，还是获得了FDA的批准。

TROP2 即人滋养层细胞表面糖蛋白抗原2，是一种跨膜钙信号转导蛋白，在细胞自我更新、转化和增殖过程中发挥重要作用。TROP2在正常组织中表达，而且在多种上皮性肿瘤中表现为过度表达，与总体预后不良相关，是HER2之后ADC最为火爆的靶点之一。

目前，全球已有3款TROP2 ADC获批上市，分别为吉利德的Trodelvy（戈沙妥珠单抗）、第一三共的Datroway（datopotamab deruxtecan）和科伦博泰的佳泰莱（芦康沙妥珠单抗，SKB264）。

这三款药物都在乳腺癌领域取得了不俗的进展。吉利德的Trodelvy于2020年4月获FDA批准上市，用于已经历过至少两种不同治疗方案却仍未能控制病情的转移性三阴乳腺癌（mTNBC）患者，是全球第一款获批的TROP2 ADC。2023年2月，其适应症得到拓展，被FDA批准用于既往接受过多种治疗但病情依旧进展的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者。

科伦博泰的SKB264于2024年11月在国内获批上市，用于既往至少接受过2种系统治疗的不可切除局部晚期或转移性TNBC患者。

三款药物在乳腺癌领域取得的成绩有目共睹，但在另一大癌种--肺癌领域的研发却充满坎坷。

以Dato-DXd 为例，2024 年 5 月，一项名为 TROPION-Lung01 的 III 期肺癌试验显示，与化疗药物多西他赛相比，在既往接受过治疗的晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，Dato-DXd 并未显著提高患者的OS。Dato-DXd 治疗的患者平均总生存期为 12.9 个月，而接受多西他赛治疗的患者为 11.8 个月（HR=0.94, 95% CI, 0.78-1.14；P=0.0530），没达到统计学差异。

基于此，第一三共和阿斯利康撤回了之前向FDA提交的Dato-DXd用于治疗既往接受过全身治疗的局晚期或转移性非鳞NSCLC的生物制品许可申请（BLA），并向FDA提交了Dato-DXd新的BLA：治疗既往接受过全身治疗（包括EGFR靶向治疗）的具有EGFR突变的局晚期或转移性NSCLC患者。Dato-DXd能否成为EGFR-TKIs耐药NSCLC患者的治疗选择，尚待时间给出答案。

吉利德的Trodelvy在拿下两项乳腺癌领域的适应症之后，也向肺癌领域发起进攻。在一项比较Trodelvy与多西他赛在经治的晚期或转移性NSCLC患者中的III期临床试验EVOKE-01研究中，同样未能达到OS这一主要终点指标：Trodelvy和多西他赛组的中位OS分别为11.1和9.8个月（HR=0.84, 95% CI, 0.68-1.04; P=0.0534）。不过吉利德并未放弃，目前仍在肺癌领域推进Trodelvy的相关临床研究。

科伦博泰也在开展SKB264在EGFR突变NSCLC中的研究，并已向CDE提交了SKB264在肺癌适应症的上市申请。

TROP2 ADC作为肿瘤靶向治疗的热门靶标产品之一，已经吸引了众多药企布局。与HER2相比，由于TROP2在多种上皮来源的肿瘤中是显著高表达的，理论上来说TROP2 ADC的天花板要比HER2 ADC更高。那么如何挖掘TROP2 ADC的潜力？

目前，联合治疗已成为TROP2 ADC突围的新方向。如第一三共就在探索Dato-DXd与奥希替尼或免疫治疗的联合治疗方案，以适应不同NSCLC患者群体的需求。默沙东与科伦博泰合作后，也在开展SKB264联合K药的多项临床研究。

作为ADC的天然优质靶点，TROP2吸引了全球大大小小的药企入局。未来能否成功向肺癌、胃癌等这些相关大癌种拓展，将成为他们下一阶段角逐的关键。

参考来源：

:///drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-datopotamab-deruxtecan-dlnk-unresectable-or-metastatic-hr-positive-her2-negative-breast.

tamab Deruxtecan Versus Docetaxel for Previously Treated Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: The Randomized, Open-Label Phase III TROPION-Lung01 Study.

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来源：CPHI制药在线

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