药包 | 口服缓控释片剂中的包衣技术研究进展

口服缓控释制剂的研究和开发是当今制药工业的一个重要方向。目前有多种制备口服缓控释制剂的技术，而用包衣膜来控制药物释放是最常用、最有效的方法之一。包衣技术大致有喷雾包衣、浸蘸包衣、干压包衣、静电包衣等，其中喷雾包衣的应用最为广泛。根据包衣材料的形态可分为溶剂包衣和非溶剂包衣；溶剂包衣又可分为有机溶剂包衣、水性包衣；非溶剂包衣包括粉末包衣、干法包衣、热熔法包衣、磁辅助压制包衣等。

缓控释片剂的包衣通常是通过喷雾包衣技术来实现的。喷雾之前，聚合物一般要溶于有机溶剂中或者分散于水中，制成包衣溶液或分散液。包衣溶液或分散液在普通包衣锅、高效包衣机或流化床中借助压缩空气雾化后，黏附于片剂表面。溶剂蒸发时，聚合物微粒包裹在片剂的表面上，如此反复喷雾、干燥，完成包衣过程。

1. 喷雾包衣技术的种类

1.1 有机溶剂包衣

有机溶剂包衣技术是指将高分子材料溶解于有机溶剂中，再加入或不加增塑剂和致孔剂等辅料制成包衣液，借助喷雾设备在片剂外形成包衣膜的技术。有机溶剂包衣液黏度较大，且有些溶剂易燃易爆，对环境不友好。目前该技术已渐渐被水性包衣技术所替代，但对于一些对水敏感或易水解的药物，有机溶剂包衣仍是第一选择。

1.2 水性包衣

水性包衣技术是一种使用水作为分散系的新型包衣技术。水性包衣技术包括3种方式，分别为：水溶液包衣技术、水混悬液包衣技术以及水分散体包衣技术。由于水性包衣技术以水作为分散系对环境几乎没有污染，因此可以有效的解决有机溶剂包衣所带来的一系列环境问题，因此成了现代药物制剂的主流包衣技术。在水性包衣技术中以水分散体包衣技术的发展最快，目前已大量应用于生产实践中。水性包衣技术需要较高的干燥效率，流化床是常用设备。目前国内外市场上常见的成品水溶性包衣膜多为英国Colorcon公司生产的欧巴代（以羟丙基甲基纤维素作为成膜材料）和欧巴代Ⅱ（以聚乙烯醇作为成膜材料）系列产品。

水分散体是将不溶于水的聚合物以半固态或固态的球形粒子形式分散在以水为分散介质的溶液中的一种新型水性包衣技术。水分散体的主要制备方法有：乳液聚合、乳化-溶媒挥发、相转变、直接乳化等方法。市售用于口服缓控释固体制剂的成品包衣材料中有使用乙基纤维素水分散体作为基本成膜材料的Aquacoat（FMC公司生产）系列与Surlease（Colorcon公司生产）系列和以丙烯酸树脂作为成膜材料的Eudragit系列（德国罗姆公司生产）产品。

1.3 干法包衣

干法包衣是直接使包衣材料在物料表面成膜的包衣技术，使包衣材料在压力、静电或干黏合剂的作用下形成衣层。与有机溶剂包衣相比，干法包衣可以避免包衣过程中有机溶剂排放引起的污染，避免火灾、爆炸等危险的发生，减少溶剂回收设备的投入；与水分散体包衣相比，可以缩短包衣时间，并适用于水不稳定药物的包衣。目前已成为薄膜包衣技术的热点研究方向。

干法包衣技术包括：静电干粉包衣技术、增塑剂干法包衣技术、增塑剂静电干粉包衣技术、热熔包衣技术、压制包衣技术、光聚合包衣技术等。其中，增塑剂静电干粉包衣技术具有包衣过程简单、可适用范围广（速释、缓释和肠溶衣）等优点，成为目前颇具产业化前景的干法包衣技术。但通过非溶剂法包衣后的衣膜表面较粗糙，需要外加相比溶剂包衣法更大量的液体增塑剂来保持衣膜表面的光滑度。干法包衣技术目前仍主要处在实验室研究阶段，并未大规模的应用于生产实践中。

2. 喷雾包衣的常用设备

传统包衣锅：目前国内外使用最普通的传统包衣锅包肠溶衣、控释衣等的情况均已很少见，但国内中药厂尚可见用于小丸的滚圆和包衣。

高效包衣锅：高效包衣锅法是对传统糖衣锅的改革创新，装置密闭、卫生、安全、可靠，是目前比较常见的包衣设备。目前是生产薄膜包衣片、肠溶片、控释片的主流设备。

长桶带多头喷雾器的高效连续包衣机：高效包衣机是扁平桶状，包衣药片一次性投入，完成包衣后一次性取出，也即按批生产。目前，连续式包衣机型号主要有美国Thomas公司的FLEX CTC型、德国Driam公司的Driaconti-T Pharma型和加拿大Ohara公司的FCC型3种。

（插图来自参考来源1）

流化床喷雾包衣机：制药工业已普遍采用流化床进行干燥、造粒、颗粒包衣、片剂包衣。研究表明，底喷式包衣的流化状态稳定，包衣膜均匀、连续、光滑，是目前常用的一种方法。

总体来说，喷雾包衣是经验性很强的操作。影响成膜及膜性质的因素很多，如喷枪放置的位置、操作时的温度和湿度、包衣材料的浓度、包衣层厚度的控制等，这些因素都会影响药物的释放行为。

3. 新型包衣方法

3.1 膜直接包衣法

直接采用膜包覆片芯的包衣方法，是指包衣膜和片芯均单独制备，包衣膜再与片芯一起成型的包衣技术。在公开的一种片剂包衣专利中，将包衣薄膜真空成型到片剂表面，完成片剂包衣，在该方法中，薄膜围绕片剂的第一表面真空成型，切割去除片剂周围多余薄膜后，将片剂翻转，薄膜再围绕片剂的第二表面真空成型，切割去除片剂周围薄膜后，片剂被完全覆盖，完成包衣。

3.2 熔融包衣液浸蘸包衣法

有报道开发出将包衣材料施加在片剂、胶囊上的一次性包衣成型的装置，片剂在通过装有包衣材料熔融液的碗状装置时黏附上包衣材料，再通过位于底部的、带有可穿透开口的弹性隔膜，形成包衣膜。由于聚合物熔融温度高，此法不适合采用聚合物材料进行包衣。

3.3 注塑成型包衣法

在注塑模腔中定位放置片芯，再往注塑模腔内注入热熔的包衣材料，使包衣材料在片芯上半部分形成包衣层，然后打开模腔，翻转片芯，同法操作，在片芯的另外一面形成注塑膜层，完成包衣。该法通过使用不同的注塑模具，成功制备了两层包衣膜连接处有重叠或无重叠的包衣片剂。注塑成型包衣技术不需要使用溶剂，适用于对水敏感药物的包衣。与其他非溶剂包衣技术相比，注塑成型包衣技术的加工时间更短(不需要固化或干燥)，是一种连续的工艺，可批量生产。

（插图来自参考来源1）

喷雾包衣是目前片剂包衣的主要方式，该技术发展很成熟，多种新兴科技和监控手段使其不断完善。用膜直接包衣是一种创新的包衣方法：无有机溶剂，无粉尘；适合自动化和智能化连续生产；大规模生产重现性、质量均一性较好；还可以根据不同药物特性来设计不同的膜，适用于各种不同形状的肠溶片、渗透泵片、包衣锅不适用的平片、流化床不适用的较重片剂的包衣等。但该技术需要创新研制特殊装备。随着新工艺、新技术、新材料、新装备的不断涌现，各种包衣技术必将日益完善，通过包衣膜进行缓控释的制剂也会越来越多。

参考文献：       

[1]袁春平,区淑蕴,侯惠民.膜控释药片剂的包衣技术研究进展[J].中国医药工业杂志,2019,50(02):139-147.       

[2]王立,刘华石,张文君,梁爽.包衣技术在口服固体缓控释制剂中的应用[J].药学研究,2017,36(02):108-110.

作者简介：沙罗，中药研发工作者，现就职于国内某大型药物研发公司，致力于中药新药的研究开发。       

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