【技术专栏】基于微化工技术的工程放大考虑

作者：付敏 

浙江弘流科技有限公司技术开发部

上海迈开泰流体科技有限公司工艺技术部

19 世纪以来，随着医药、化工的发展，生产过程中产生大量三废，在生态保护方面产生巨大压力，绿色发展是我国发展当务之急。2020年，工业和信息化部、生态环境部、国家卫生健康委和国家药监局关于印发《推动原料药产业绿色发展的指导意见》的通知，提出加快技术创新与应用。推广高效提取纯化、绿色酶法合成、微通道反应等绿色工艺，突破一批关键核心绿色技术，培育一批高质量创新型企业，打造一批创新平台、战略联盟、示范基地[1]。2020年年底工信部又发布了《“十四五”工业绿色发展规划》，提出到2025年，工业产业结构、生产方式绿色低碳转型取得显著成效，绿色低碳技术装备广泛应用，能源资源利用效率大幅提高，绿色制造水平全面提升，为2030年工业领域碳达峰奠定坚实基础，这表明国家对绿色发展的信心和决心[2]。

在医药和化工产品研发和生产中，经常会涉及到一些危险反应，例如硝化、氯化、重氮化、叠氮化、过氧化、加氢反应等。在放大生产过程中常因放大效应带来很大安全、环保和成本问题。过程强化是解决如上问题的强有力手段之一，最具有代表性的过程强化技术也就是微反应技术，也称微化工技术。微化工设备具有优良的传热性能，实现高效换热和快速混合。不同于传统釜式的几何尺寸的简单放大，微反应器的放大策略是通道尺寸的有限放大和通道数量的并行放大实现，放大效应有限，可以快速灵活实现产能放大、助力生产工艺安全和绿色制造。2024年2月山东应急管理厅发布关于印发《山东省安全评价机构信用分级管理办法（试行）》的通知，明确了8大任务和20项重点任务，其中明确提出2024年底硝化工艺企业全面采用微通道、管式反应等先进技术装备等。相信在未来几年，各类危险反应传统生产工艺将逐步被先进技术代替。

自2015年拜耳公司帮助国内一家农化企业将微化工技术从实验室结果放大至商业化生产之后，国内的企业认可了该技术的先进性，越来越多的公司将该技术应用于商业化生产并为他们带了收益。然而，微化工技术是一项技术与设备结合的定制解决方案，通常需要化学合成、工艺、工程、自控、安全、设备、机械等专业背景知识，从各个方面开展系统研究与设计，提出客观的设备规格要求。微化工技术的应用相比常规釜式应用时间短，在国内也是起步阶段。相关该技术的人才数量也不能满足需求。除了一些规模较大的企业具备完善的开发能力。小型企业受限于项目数量、成本等考虑人员配置不完善，通常借助于设备制造商的硬件制造及设计能力。但在双方对接中，有时也会因为知识产权、保密，项目开发数据不完善等原因，在项目实施或者后期生产运营成本上低于预期。

本文章的目的旨在能够帮助为企业开发人员在开发过程，能够更全面的分析工艺特点及放大后对产品质量、安全方面潜在的影响，并在小试和小中试阶段收集完善的数据，确定放大生产工艺路线及可操作区间，更顺利的实现放大生产。在放大过程中，混合、移热、设备选择、材质、堵塞解决、物料安全及工艺安全等都是要重点考虑的方面。本文将主要从混合、温度控制、设备类型及材质选择几个方面做一个简单阐述。

人们普遍认为微反应器内为等温操作[4，5]。然而，有许多证据表明，这种观点并不普遍有效。例如很多加氢反应、有机锂参与的反应是高度放热的。相应的绝热温升可在300℃甚至超过1000℃，显然有效的温度控制是至关重要的。在微反应器中温度控制并非易事，因为在小通道中引入温度传感器具有一定的挑战性。通常温度控制是基于入口和出口的温度测量，当进口和出口温度相等时，通常得出操作是等温的结论。这种方法可能会产生误导，我们之前以锂化反应为例，在不同几何尺寸的通道中进行的温度变化曲线模拟[6]。图1中假设物料浓度为1mol/L，反应热为-300kJ/mol，反应级数为1级，活化能为20 kJ/mol，反应转化率50%时的时间为5s的条件下，分别采用0.5 mm、1 mm和2 mm的管子，模拟物料沿反应器管长的温度变化曲线。这种工况其实也是相对比较好的工况，反应活化能比较低，表示温度升高导致的反应速率加速相对较低。事实上，只有在小的反应通道中温度才能得到很好的控制，例如当采用直径为0.5 mm反应管操作时，温升在3℃以下，可以看成为等温反应。然而，当反应通道直径增加到1 mm时，操作不再是等温的。通道内物料温度升高至12℃。这种温度的上升可能对安全或者设备来说不太要紧，但有可能已经降低了选择性。当进一步增加反应器直径至 2 mm时，反应器中物料会产生超过80℃，这个热点温度会出现在通道的前端部分，随后物料被持续降温至室温，出口温度测量中可能不会检测到它。这个反应在热点处已经消耗了75%的反应物，这意味着此时的转化率几乎是等温操作时的三倍。高温条件促进了高转化率，有时可能被称为过程强化。然而如果峰值温度超过分解温度或沸点温度，例如溶剂的沸点，它们可能会引起超压、物料析出堵塞管路、设备局部腐蚀加剧等问题，这在加氢反应中也非常常见。

这些数据说明如果采用小通道的等效放大来获取与小试相同的效果，则扩大产能将十分有限，并且投资成本也是不可接受的。对于反应过程热点评估以及如何进行温度控制，研究者可以从如下几个方面考虑：

当然，依据不同的反应类型和反应特征，可实施的方案不止一种。研究人员可根据实际情况开展工作，可以联系本文作者提供相关的技术支持。

Figure 1 Temperature and conversion profiles for a typical metallorganic synthesis in capillaries of 0.5, 1 and 2 mm diameter.

目前市面的微反应设备或者微混合器主要利用通道的结构设计，或者在通道内置混合组件，以实现物料的快速混合。对于均相反应来说，实现快速混合相对比较容易。而对于非均相反应，例如液液、气液固、气液等非均相反应，在实验规模的设备中，通过控制一定的压力和流速，能够实现物料快速均匀混合。在放大设备中，特别是阵列反应器中，可能存在多股物料在不同管路的分配不均，以及物料混合后的重新分层等问题，都会影响反应的进程、转化率及选择性。因此，生产之前最好在与放大设备通道尺寸相匹配的中试设备中进行相关的验证。对于多通道反应器，其中一个手段是通过CFD流体模拟的方法去评估流体在多通道的组分以及流速分布偏差，再通过偏差实验确定是否在可接受偏差范围之内。在入口增加气、液分布器的设置,对于单通道则前面提到的组分和流速分布将不是问题。但是对于非均相体系，也可以通过CFD流体模拟判断均相混合需要的最小流速，或者进行定制设计加工反应设备。因此，在反应器类型的选择上要根据混合要求、物料性质、产能，再结合传热需求，筛选或设计合适结构的混合、反应设备。

微反应设备有优良的传热传质性能，极大改善了传统化工放大产品收率降低、安全风险等痛点问题， 越来越多的企业尝试采用该技术来提升现有工艺，并获得了不错的结果。目前市面上最常见的几种反应类型有微通道反应器、阵列式微反应器、管式反应器、固定床多相反应器、流化床多相反应器等。后面三种在商业化生产中多呈现为毫米或者厘米级效果的反应设备。通常我们根据反应时间、放热量、产能、压降、设备价格等综合选择合适的反应设备。比如对于强放热均相反应，反应时间在1~3 min，我们选择微通道反应器或者阵列式微反应器。而3~10min，我们可能选择管式设备或者微反应器和管式反应器结合的方式。而对于放热量不明显并且反应时间较长的反应，我们更多选择成本低廉的管式反应设备（单管或者列管）。对于气液两相、或者气液固三相等强放热反应并且产能在万吨级别以上的，微通道反应设备会有压降的限制。可根据产能、传热进行定制化的设备设计及过程设计。读者若有进一步需求，可以联系作者详细交流。

除此之外，设备的材质也是要重点关注的。相对于常规釜式设备，微反应设备的壁厚通常很薄，仅1~2 mm，而通道的复杂结构设计也可能比传统设备腐蚀速率高一些。综合下来，腐蚀对设备使用寿命的影响将更为显著，在量产的时候，需要关注并在投资回报计算其经济性。

Figure 2 Selection of reactor under different reaction characters (reaction time, reaction enthalpy).

在医药中间体或精细化工产品生产中，加氢还原是非常常见的合成步骤。本文以二氯硝基苯类化合物加氢还原为例，简单阐述我们工艺开发的思路和结果。图3该反应的反应方程，这是一个典型的气液固三相反应，反应强放热，绝热温升约为1500℃左右。在常规的间歇反应釜中操作时，为保证热量的有效移除，需要控制加氢速度，整体操作时间长，脱氯杂质多，能耗高，另外，间歇釜反应器体积大，安全性差。对于这个反应，我们采用微填充床气液反应器来进行连续工艺开发。我们筛选了多种催化剂及载体，并进行催化剂寿命研究，最终选择了成本低廉其性能稳定的催化剂。最终，将反应停留时间缩短至40 s左右，连续加氢催化剂用量不到原间歇催化剂用量的1/3。在温度控制上，在小设备中如此短的时间放出大量的热量，不可能实现等温操作，这也在本文讨论过，并且很多资料也给出相同的结论[8]。并且高温条件下，催化剂的性能也会急剧下降。我们通过实验确定脱氯杂质控制在0.1%以内所允许的最高温度。并采用Aspen模拟了该工艺过程，通过选择溶剂、改变进料方式等过程设计，模拟反应在绝热和移热条件下反应可能达到的最高温度。最终设计的工艺操作简单、放热可控、反应周期短、环保安全、且所得产品纯度高，脱氯副产物含量极少，无需额外加入脱氯抑制剂。鉴于项目保密性，技术细节暂不能披露。本文作者所在浙江弘流有限公司开发了多种类型加氢反应，并多个项目成功通过放大验证。如研究人员有其它有关加氢技术及放大相关问题，可以联系作者一起交流。

Figure 3 Selective Hydrogenation of Chloronitrobenzenes.

加氢、硝化、氧化、氯化等危险反应由于其强放热特性、中间体不稳定、反应速率快等都给规模化生产提出了很大的挑战。

微化工技术由于其优良的传热传质性能已被证明能够解决这些工艺痛点。很明显，微化工技术相比传统釜式操作更容易实现快速放大、放大效应有限，提高生产安全性和生产时空收率。但是在研究过程中，需要谨慎研究工艺过程，例如温度控制、反应速率随温度变化的敏感性、非均相流体在通道内的实际混合性能等，避免得到错误的结论、低估微化工技术的放大效应。对于强放热快速反应，例如金属有机反应、加氢反应等，即时在微反应器中很难实现恒温反应，在放大中需要进一步评估移热能力下降对反应的影响，可通过过程设计或者设备选择，得到最佳的技术解决方案，实现产能放大。