全球首个NASH药物获批上市，NASH治疗迎来里程碑式突破

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2024年3月15日，瑞司美替罗（Resmetirom）获得FDA批准上市，该药是一款甲状腺激素受体（THR）-β口服选择性激动剂，用于治疗伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎（NASH），是全球首款治疗非酒精性脂肪性肝炎药物，具有高选择性，能够通过激活肝细胞中的β受体，在肝脏中发挥核心作用，调节脂代谢，降低LDL-C、甘油三酯和致动脉粥样硬化性脂蛋白，对THR-α受体无活性，从而不影响骨骼或心脏参数，同时不影响甲状腺激素通路的其它激素。

一、NASH基本情况

全球NASH的患病率约为1.5%-6.4%，预计到2030年全球和中国NASH患病人数分别达4.86亿人、0.56亿人，市场规模将分别达到322亿美元、355亿元，存在着巨大的需求。然而，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）进程中较为严重的一种状态，具有肝脏脂肪变性、肝细胞气球样病变及小叶炎症浸润等病理特征，其发病机制较为复杂、尚未完全阐明，目前，研究人员倾向于认为由于机体多重不利因素共同作用下形成的，包括在胰岛素抵抗、脂质累积、脂肪组织功能障碍、线粒体功能障碍、内质网应激、氧化应激、免疫反应、胆汁酸、肠道菌群、饮食因素和遗传及表观遗传因素等多种致病因素平行且非连续的共同作用下引发。若不加以药物干预，约25% NASH患者会发展为肝纤维化，疾病危害程度较高。

二、NASH药物研发情况

目前全球有超300款涉及NASH治疗的药物正在进行研发，作用靶点主要分布在法尼酯X受体(FXR)、甲状腺激素受体β (THR-β)、胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）、过氧化物酶体增殖物激活受体、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)、成纤维细胞生长因子19(FGF19)等。

从在研产品研发进度来看，多数产品还处于临床早期研究阶段，正在进行临床试验的品种约有166个，占比50%以上，其中有24款产品进入三期临床试验研究。从在研药物类型来看，化学药和生物药占据主流，其中化学药品种数量最多，高达203个，占比为67%，生物药品种数量达61个，占比为20%，表明化学药在NASH治疗上具有一定优势，新获批的瑞司美替罗即为小分子化学药。从在研靶点分布情况来看，胆汁酸核受体FXR(NR1H4)、胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）、甲状腺激素受体β (THR-β)等靶点分别占据前三位，在研品种数量依次为29、20、17个，THR-β已有药物上市，司美格鲁肽、利拉鲁肽等GLP-1R靶点药物正在进行三期临床，未来有望成为NASH治疗的热门靶点。

在国内，已有多家企业布局NASH药物领域，其中正大天晴采取自研+引进模式布局管线数量最多，且基本覆盖全球进展最快的热门靶点，如与Inventiva 公司合作引进的Lanifibranor，该产品于去年7月纳入CDE突破性治疗品种，成为全球首 款进入三期临床研究的口服PPAR激动剂；歌礼制药是专注于肝部疾病的新型Biotech公司，已有包括ASC40、ASC41等多款小分子药物进入临床试验。此外，信达生物、石药集团的GLP-1靶点药物在进行减重、降糖等适应症开发的同时，也在积极探索NASH等新适应症的开发；瑞博生物正在开发NASH治疗的小核酸药物，凭借其成熟的靶向肝脏递送系统技术，小核酸药物有望在肝病领域快速实现突破。

三、展望

瑞司美替罗的获批上市，打破了NASH领域无药可治的局面。虽然NASH药物研发过程屡遭波折，但存在着巨大的未被满足的临床需求，国内外企业纷纷布局加入这一领域，呈现出较高的研究热度，尤其是司美格鲁肽等热门的GLP-1R靶点降糖减重药物，已经开始启动NASH适应症的三期临床研究，预计将来GLP-1R靶点NASH药物上市会把NASH治疗推向新的高度，期待更多的NASH药物尽快上市，为患者提供多元化的选择。       

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