植提 | 毛蕊花糖苷治疗神经退行性疾病及其作用机制研究进展

1、抗氧化应激，拮抗神经毒性，抑制神经元凋亡

研究显示，HO-1对氧化应激诱导的神经元损伤具有神经保护作用，毛蕊花糖苷处理PC12 细胞后导致HO-1蛋白表达的时间依赖和浓度依赖增加，体内研究表明毛蕊花糖苷诱导 SD大鼠 HO-1 蛋白表达，其机制主要为毛蕊花糖苷激活 Nrf2 转录因子，并通过 ERK和 PI3K/Akt 途径上调 HO-1 表达。毛蕊花糖苷是Nrf2 的激活剂和HO-1 表达的诱导剂，通过HO-1的上调起到抗氧化、减轻神经毒性的作用。

毛蕊花糖苷能抑制细胞内ROS（活性氧）升高，起到抗氧化的作用，同时降低 Bax/Bcl-2比值，由于线粒体中细胞色素c 的释放触发了caspase 的激活，阻断这一关键步骤会干扰细胞死亡程序，从而挽救濒临死亡的神经元。毛蕊花糖苷可减轻Aβ25-35 诱导的线粒体功能障碍，这种作用对 SHSY5Y 细胞起到了免受Aβ25-35 的神经毒性的保护作用。此外，还有研究表明毛蕊花糖苷对 MPP + 诱导的 PC12 细胞线粒体功能障碍引起的凋亡具有显著的神经保护作用，这与其清除自由基、抑制线粒体膜电位的降低，保护氧化应激引起的毒性损伤有关。

通过抑制谷氨酸诱导的钙内流，下调 NO 生成谷氨酸是中枢神经系统中主要的兴奋性神经递质，参与突触传递，与神经元可塑性、学习记忆等有关。有研究表明，毛蕊花糖苷可通过减少谷氨酸诱导的钙离子内流来维持线粒体电位，增强了抗氧化防御系统，以抵抗神经毒性。此外，研究发现毛蕊花糖苷可降低ONOO－(过氧化亚硝酸离子)的产生，下调 iNOS 和 NADPH 氧化酶的表达，通过抑制 ONOO－介导的过量噬细胞作用，保护神经元细胞免受硝化细胞毒性抑制了小鼠脊髓神经元凋亡和线粒体损伤。

2、调节免疫功能

近年来研究表明，毛蕊花糖苷可通过阻断IL-32 抑制一系列促炎症因子( 如 IL-1、IL-6 和 TNF-α) 的表达，阻断NF-κB 通路，从而抑制巨噬细胞样细胞的活化，起到了抗炎的作用。除了IL-32，TLR4( Toll 样受体4) 也能通过 NF-κB 途径激活中性粒细胞，增加促炎性细胞因子的产生。在一项有关脑出血的实验研究中发现通过抑制 TLR4 信号，毛蕊花糖苷能抑制共培养系统和小鼠 ICH 模型中的小胶质细胞活化，从而减轻神经元的炎性毒性。

此外，研究表明，毛蕊花糖苷可以阻止脂多糖引起的转化生长因子b-活化激酶-1( TAK-1)磷酸化并使其失活导致 JNK 蛋白水平显著降低，从而导致转录因子 AP-1 失活。研究者沉默了编码 SHP-1蛋白的基因，展示了其转录缺失与 TAK-1/JNK 系统的磷酸化相关，从而导致 AP-1 表达的增强，提示毛蕊花糖苷的抑制作用依赖于蛋白酪氨酸磷酸相(SHP-1)。毛蕊花糖苷可通过增加 SHP1的磷酸化而减弱 TAK-1/JNK/AP-1 信号通路的激活，起到抗炎作用。

3、抑制淀粉样蛋白毒性

毛蕊花糖苷可通过升高脑内神经元SHY(一种调节神经递质释放的蛋白) 的表达，对抗 Aβ1-42 沉积造成的突触损伤和神经元凋亡。国外研究发现，在类AD 动物模型中，Aβ1-42 注入侧脑室导致记忆障碍的机制与Aβ 沉积和随后引起的级联反应密切相关，如中枢胆碱能功能障碍，包括Ach水平下降和AChE活性上调。毛蕊花糖苷在2.5～5.0mg/kg 时能使海马Ach水平回升，抑制海马AChE 活性的上调，但仅在5.0 mg/kg 时能降低Aβ 沉积，逆转Aβ1-42 灌注大鼠皮层 Ach 水平的紊乱。还有研究表明，毛蕊花糖苷以剂量依赖的方式抑制Aβ42 的聚集，其分子中的儿茶酚部分对这种抑制活性起到了关键作用。

4、调节自噬

研究显示，毛蕊花糖苷可减少自噬体的形成，也可在机体受到外界缺血缺氧等刺激时升高 Beclin-1、LC3-II 和 P62 等自噬标志物的表达来激活雷帕霉素靶蛋白( mTOR)通路，这说明毛蕊花糖苷既可抑制过度的自噬激活，又维持一定的自噬活性，通过调节自噬的平衡来起到保护神经元的作用。

参考文献       

[1]曲彦洁,甄蓉蓉,安红梅.毛蕊花糖苷治疗神经退行性疾病作用及机制[J].中华中医药学刊,2021,39(02):69-72.DOI:10.13193/j.issn.1673-7717.2021.02.019.       

[2]郝丹丹,张垒,张凤宁,白春英,斯日古楞,瑞云,郎卫红,杜冠华,王洪权.麦角甾苷的神经保护作用研究进展[J].中国药理学通报,2021,37(07):906-910.       

[3]郭梦环,甘露,司婧,张金花,张红.毛蕊花糖苷的药理作用及作用机制研究进展[J].中成药,2020,42(08):2119-2125.

作者简介：小泥沙，食品科技工作者，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品及功能性食品的开发与研究。       

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