新药 | 曲拉西利新适应症申报上市，覆盖小细胞肺癌一二线化疗

8月14日，先声药业发布公告称，中国国家药品监督管理局（NMPA）已受理CDK4/6抑制剂注射用盐酸曲拉西利的新适应症上市申请，用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者，在接受含拓扑替康方案治疗前给药，以降低化疗引起的骨髓抑制的发生率。

盐酸曲拉西利是G1公司发现并开发的一款“First-in-Class”小分子短效CDK 4/6抑制剂，于2021年2月13日获美国FDA批准上市，用于预防扩散期小细胞肺癌（SCLC）成人患者因铂类/依托泊苷方案或拓扑替康方案化学治疗导致的骨髓抑制。先声药业于2020年8月与G1公司达成独家许可协议，获得了盐酸曲拉西利在大中华地区所有适应症的开发和商业化权益，并将参与其在全球的临床试验。

2022年7月，盐酸曲拉西利获NMPA批准在中国附条件上市，用于既往未接受过系统性化疗的ES-SCLC患者，在接受含铂类药物联合依托泊苷方案治疗前给药，以降低化疗引起的骨髓抑制的发生率。本次申请的新适应症将拓展盐酸曲拉西利在ES-SCLC患者二线及以上化疗中的应用，减少化疗对患者骨髓造血干/祖细胞及免疫细胞造成的损伤。

作为一款改善化疗导致的骨髓抑制的First-in-Class药物，曲拉西利在《NCCN小细胞肺癌临床实践指南（2022.v2）》中被推荐为使用含铂/依托泊苷±免疫检查点抑制剂的方案或含拓扑替康的方案治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）时，在化疗前使用以减少化疗引起的骨髓抑制，之后又被中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）纳入优先审评，2022 年写入CSCO指南并作为2A级推荐。

曲拉西利——另类的CDK4/6抑制剂

人体正常细胞分裂周期包括 DNA 合成前期（G1 期）、DNA 合成期（S 期）、DNA 合成后期（G2 期）以及有丝分裂期（M 期）。其中，CDK4/6 激酶是细胞从 G1 期向 S 期转变的关键性“开关”。目前 CDK4/6 抑制剂之一的抗癌机制为按下细胞走向 S 期的永久停止键，增殖活跃的肿瘤细胞因而分裂受阻，走向凋亡，但与传统化疗一样，可能也会诱导骨髓造血干细胞等同样增殖活跃的健康细胞进入凋亡，进而带来骨髓抑制等不良反应。

目前，曲拉西利作为一种可逆的 CDK4/6 抑制剂，可以利用细胞周期打“时间差”。曲拉西利在化疗前给药，可以诱导造血干/祖细胞及淋巴细胞暂时停滞在 G1 期这一对化疗不敏感的阶段，停留在 G1 期的正常骨髓干细胞则存活下来，短暂休眠后再次“苏醒”，重新回到增殖周期继续分裂，降低了化疗药物对骨髓细胞的损伤，从而提高抗肿瘤药物临床治疗的安全性。

主流 CDK4/6 抑制剂是口服长效 CDK4/6 抑制剂，可以长期抑制肿瘤细胞的生长，而曲拉西利的设计思路是成为一种短效的、静脉注射型 CDK4/6 抑制剂，只在化疗前短暂的阻滞骨髓中造血干细胞和祖细胞于细胞周期的 G1 期，从而保护骨髓细胞免受细胞毒 性化疗的损害。

       已上市CDK4/6抑制剂汇总（丁香园肿瘤时间）

结直肠癌III期折戟，三阴乳腺癌前景光明

曲拉西利是G1 Therapeutics最为倚重的产品，为其制定了非常多样的开发策略，除了已经获批的小细胞肺癌，在结直肠癌、三阴乳腺癌、膀胱癌等癌种均有布局。

       Trilaciclib开发策略（G1 Therapeutics官网）

在小细胞肺癌上顺风顺水的曲拉西利，却在结直肠癌领域意外折戟。今年2月13日，G1 Therapeutics公布了曲拉西利+FOLFOXIRI+贝伐珠单抗三联疗法治疗转移性结直肠癌（CRC）的III期PRESERVE 1试验的关键结果，该试验实现了严重中性粒细胞减少症指标的共同主要终点，具有统计学意义；然而，早期的抗肿瘤疗效数据，包括ORR显示安慰剂组更高，分别为61%和50%。考虑到这些抗肿瘤疗效指标的差异以及较难实现无进展生存期（PFS）和总生存期的（OS）的终点指标，G1已决定停止PRESERVE 1研究。受此消息影响，G1股价暴跌53%。

“东方不亮，西方亮”，曲拉西利在三阴乳腺癌领域却颇为值得期待。2020年圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)上公布的临床数据显示，接受吉西他滨/卡铂(GC)化疗方案之前进行曲拉西利治疗，对比仅使用GC方案，显著提高了转移性三阴性乳腺癌患者的总生存期，并且增强了患者免疫功能。

在今年ESMO乳腺癌大会上，展示了曲拉西利联合靶向TROP2的抗体偶联药物（ADC）拓达维（戈沙妥珠单抗）治疗转移性三阴性乳腺癌患者的2期临床初步数据。该项2期单臂开放标签研究纳入了30例经治的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者，在TROP-2 ADC戈沙妥珠单抗治疗之前使用曲拉西利，主要研究终点为无进展生存期（PFS），次要研究终点包括客观缓解率（ORR）、临床获益率、缓解持续时间、总生存期、骨髓保护效果以及安全性/耐受性等。

初步数据中可观察到显著的骨髓保护获益。相对于戈沙妥珠单抗此前公布的单药数据（ASCENT研究），中性粒细胞减少症、贫血等多种骨髓抑制事件明显减少，腹泻发生率降低50%以上。在总体人群中，试验组中位PFS为4.1个月。在目前5.5个月随访时间内，PD-L1阳性肿瘤患者客观缓解率（ORR）为35.3%，高于总体人群的ORR（25.0%）。

       截图来源：先声药业官网

目前，一项曲拉西利针对转移性TNBC患者拓展新适应症的全球多中心随机、安慰剂对照的关键性III期临床试验（PRESERVE 2）正在进行中，中期总生存期分析有望在2023年下半年进行。患者在一线吉西他滨与卡铂化疗前，接受曲拉西利治疗或安慰剂，在以21天为1个周期的第1天和第8天静脉内(IV)给药，直至疾病进展。研究的主要终点是评估曲拉西利与安慰剂相比对总生存期(OS)的影响。关键的次要终点包括曲拉西利与安慰剂相比对患者生活质量的影响、骨髓保护指标、无进展生存期(PFS)和总体缓解率(ORR)。

参考来源       

1.CDE官网       

2.Lai AY, Sorrentino JA, Dragnev KH, et al. CDK4/6 inhibition enhances antitumor efficacy of chemotherapy and immune checkpoint inhibitor combinations in preclinical models and enhances T-cell activation in patients with SCLC receiving chemotherapy. J Immunother Cancer. 2020 Oct;8(2):e000847.  

3.Tan AR, Wright GS, Thummala AR, et al. Trilaciclib Prior to Chemotherapy in Patients with Metastatic Triple-Negative Breast Cancer: Final Efficacy and Subgroup Analysis from a Randomized Phase II Study[J]. Clin Cancer Res. 2022 Feb 15;28(4):629-636.       

4.《美国国立综合癌症网络（NCCN）小细胞肺癌临床实践指南（2022.v2）》       

5.CSCO小细胞肺癌诊疗指南2022版.

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