新药 | 信诺维XNW28012中美双报获批，TF ADC“小荷才露尖尖角”

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8月11日，信诺维宣布收到美国FDA通知，公司研发的创新型抗体偶联药物（ADC）-“XNW28012”的临床试验申请获得美国FDA批准，用于治疗实体瘤。此前于今年7月，XNW28012已获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）批准开展临床试验。

据介绍，已有临床前实验证实XNW28012在组织因子（TF）高表达实体瘤领域有良好的抗肿瘤疗效，可为TF高表达实体瘤患者提供一种新的治疗方式。非临床研究显示，XNW28012在TF高表达的多种实体瘤模型中展现出了良好抗肿瘤活性，且安全性特征良好，整体安全性可控。

关于TF靶点

组织因子（Tissue Factor，TF）又称“凝血因子Ⅲ”或“组织凝血活酶”，是由263个氨基酸残基构成的单链跨膜糖蛋白，分子量约47kDa。TF广泛存在于各种组织细胞中，在正常生理情况下，与血液接触的血细胞和血管内皮细胞均不表达TF。当血管受损后，血管内皮细胞屏障被破坏，其下方的组织暴露出TF，启动外源性凝血途径。TF在多种肿瘤细胞中均有较高水平的表达，如宫颈癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、食管癌和胰 腺癌等。同时，TF可以促进肿瘤细胞增殖、侵袭及转移，并可引发癌症病人的静脉血栓栓塞症。由于TF在许多肿瘤中高表达，但在正常组织血管内壁的内皮细胞中不表达，因此靶向TF的药物可以被定向传递到肿瘤细胞而不靶向正常组织细胞，TF可作为ADC药物的理想靶点。

       TF在肿瘤中的作用（图片来源于：ACROBiosystems官方）

TF靶点布局玩家尚少，竞争格局良好

根据公开披露的信息，在全球范围内，目前针对TF的药物比较少。在研的TF-ADC药物也仅有4款，目前只有Seagen研发的Tisotumab vedotin这一款药物获批上市，用于复发转移的宫颈癌患者，其国内的商业化权益归属再鼎医药；此外，美国生物科技公司Exelixis也研发了一款TF ADC-XB002,尚处于Ι期临床；国内目前披露的信息也仅有美雅珂和信诺维两个玩家。

Tisotumab vedotin（Tivdak）

Seagen和Genmab两家公司的Tivdak是第一个用于人类的TF-ADC，其中完全人源化的抗TF mAb(HuMax-TF)通过蛋白酶可裂解的缬氨酸瓜氨酸接头与MMAE有效载荷结合。此后，美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南也针对性地作出重要更新，将Tivdak列为用于晚期或复发性宫颈癌二线治疗的推荐药物。此前的研究显示，Tivdak治疗复发或转移性宫颈癌的客观缓解率（ORR）为24％，中位PFS为4.2个月，6个月PFS率为30%，中位OS为12.1个月，6个月OS率为79%。

innovaTV 204试验是一项正在进行的单臂、全局、多中心研究，用于复发或转移性宫颈癌患者。Tivdak在关键的II期innovaTV 204试验中证明对宫颈癌具有临床疗效。这些患者先前接受过贝伐单抗或不使用贝伐单抗的双重化疗。在单组innovaTV 204研究中，101名复发性或转移性宫颈癌患者接受静脉注射Tivdak推荐剂量为每3周2mg/kg，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。试验的主要终点是根据独立实体评估评估的《实体瘤缓解评估标准》（RECIST）v1.1确认的客观缓解率。主要的次要终点包括反应持续时间，无进展生存期，总体生存期，安全性和耐受性。独立审查委员会确认客观响应率为24%，其中7%为完全响应，17%为部分响应。

2021年9月，美国FDA加速批准Tisotumab vedotin上市，用于治疗复发或转移性宫颈癌（r/mCC）患者。这些患者在接受化疗治疗后出现进展。这是首 个靶向TF的宫颈癌新药。2022年9月，再鼎医药和Seagen公司宣布，就Tisotumab vedotin在大中华区的开发和商业化达成独家合作和许可协议。目前Tisotumab vedotin在中国的Ⅰ期临床处于患者招募的阶段。

       图片来源：ai帮帮之声

XB002

XB002是Zymeworks与Exelixis合作开发靶向于组织因子(Tissue Factor, TF)的ADC。Exelixis公布了其靶向组织因子的下一代抗体偶联药物XB002治疗晚期实体肿瘤的1期临床试验初步结果。XB002与肿瘤细胞上的组织因子结合后被内化，会释放出细胞毒 性药物，导致肿瘤细胞的死亡。此前，靶向组织因子的分子具有影响凝血级联反应的局限性，但临床前研究显示，XB002不会影响凝血级联反应。此次公布的数据显示，XB002在多个剂量水平下耐受性良好。药代动力学分析显示，XB002在输注后能够保持稳定，并具有在释放其细胞毒性药物之前达到靶细胞的能力。

MRG004A

MRG004A是一款靶向TF的定点偶联创新ADC药物，是乐普旗下的美雅珂利用Synaffix公司引进的GlycoConnect定点偶联技术平台（能够利用天然糖基化位点实现定点偶联），将单甲基澳瑞他汀E（MMAE）偶联至TF靶向单抗。相比传统的偶联技术，该项技术在偶联部位展示出精准控制，在降低安全风险循环及高级分子设计上提升了药物的稳定性，有望实现治疗安全性、有效性，并降低临床毒性，扩展药物的治疗窗口。临床前研究显示，在三阴性乳腺癌（TNBC）的动物模型中，MRG004A在血液循环中表现出较好的稳定性和较强的疗效，在胰 腺癌及卵巢癌PDX模型中也表现出较好的抗肿瘤活性。乐普生物拥有MRG004A在全球范围内开发和商业化该产品的权利。根据乐普生物公开资料介绍，乐普生物启动了一项国际多中心（含中国）1/2期临床研究，评估其在研产品MRG004A治疗组织因子阳性的晚期或转移性实体瘤的安全性和疗效。

参考来源       

LL, Alonso DF, Castro M, Cinat G, Gabri MR, Gomez DE. Tissue factor as a novel marker for detection of circulating cancer cells. Biomarkers. 2011.       

Y, Qin X, Zhou J, Tu Z, Bi X, Li W, Fan X, Zhang Y. Tissue factor pathway inhibitor-2 inhibits the growth and invasion of hepatocellular carcinoma cells and is inactivated in human hepatocellular carcinoma. Oncol Lett.2011.       

S de Bono , Nicole Concin , David S Hong，et al. Tisotumab vedotin in patients with advanced or metastatic solid tumours (InnovaTV 201): a first-in-human, multicentre, phase 1-2 trial. Lancet Oncol. 2019 Mar;20(3):383-393.

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