药企观察 | ADC领域先驱：ImmunoGen

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继化疗、靶向和免疫时代后，以细胞毒性药物和靶向单抗偶联成药的ADC药物打开了肿瘤的第四阶梯药物治疗时代。ADC的设计理念由来已久，早在1906年，化疗之父、诺贝尔奖得主Paul Ehrlich教授首次提出"魔法子弹"的概念，即将细胞毒性药物安装在特异性单克隆抗体上，实现定向杀伤肿瘤细胞。

具体来说，抗体药物偶联物（ADC）由单克隆抗体 (mAb) 、linker、payload组成，自2000年，第一款ADC药物Mylotarg获FDA批准以来，目前全球共有15款ADC药物获批用于血液系统恶性肿瘤和实体瘤。

       全球已获批上市ADC（公开资料、企业财报）

2022年，FDA仅批准了1款ADC药物，即Elahere（Mirvetuximab Soravtansine-gynx），由ImmunoGen公司研发，而ImmunoGen正是我们今天的主角。

深耕ADC赛道，向多家跨国药企做技术输出

ImmunoGen成立于1981年，属于国际上最早研发ADC药物的企业之一。1989年ImmunoGen在纳斯达克上市。ImmunoGen曾与Seagen、罗氏的Genentech一同并称为ADC领域的"三巨头"。ImmunoGen专有的喜树碱ADC药物开发平台旨在优化现有的喜树碱技术，以提供更宽的治疗窗，提高ADC药物的安全性和有效性。除此之外，它还构建了靶点筛选、抗体开发、毒素库、连接子库四位一体的ADC工具库。

2013年，ImmunoGen和罗氏共同研发的HER2 ADC药物Kadcyla获FDA批准，用于HER2+转移性乳腺癌患者的治疗。2020年，Kadcyla获NMPA批准上市，成为国内第一款上市的ADC，也是目前商业化最成功的ADC之一。

除Kadcyla外，ImmunoGen还开发了Elahere，这是全球首款靶向叶酸受体α（FRα）的ADC药物，由FRα结合抗体、可裂解的连接子和美登木素生物碱DM4组成。Elahere将与FRα结合的人源化单克隆抗体，与能够产生细胞毒性的DM4分子通过二硫键连接起来。当ADC与FRα结合之后，FRα能够将ADC转移到细胞内部，ADC携带的细胞毒 性分子从而抑制肿瘤细胞的有丝分裂。Elahere于2022年11月获得FDA批准加速上市。

今年5月3日，ImmunoGen宣布Elahere的III期验证临床MIRASOL试验获得成功，成为首 个延长铂耐药卵巢癌患者总生存期（OS）的新药。研究结果表明，Elahere治疗组相比于化疗组，OS从12.75个月延长到16.46个月，死亡风险降低33%。无进展生存期（PFS）从3.98个月延长到5.62个月，疾病进展或死亡风险降低35%。客观缓解率（ORR）从15.9%提高到42.3%，且安全性优于化疗。

Elahere的成功打开了ADC治疗卵巢癌的想象空间，ImmunoGen股价受此影响，当天大涨136%。

基于强大的ADC技术平台，技术授权许可是ImmunoGen的主要收入来源。目前，ImmunoGen与安进、拜耳、罗氏、礼来等公司均有技术授权合作。

       ImmunoGen对外授权项目（公司公告）

ImmunoGen其他ADC管线梳理

IMGC936

IMGC936是由高亲和力的人源化单克隆抗体、美登木素生物碱微管抑制剂载荷和稳定的三肽接头偶联而成，DAR为2，提高了肿瘤渗透率和药物递送率。IMGC936由ImmunoGen与Macrogenics合作开发，靶向ADAM9。

ADAM9是一种细胞表面蛋白，属于蛋白酶ADAM家族，与细胞因子和生长因子的脱落以及细胞迁移有关。ADAM9的失调与肿瘤的进展和转移以及病理性新血管形成有关。由于ADAM9在多种实体瘤中过表达，但在正常组织的表达量较少，因此，ADAM9成为ADC研发的一个有吸引力的靶点。

IMGC936正在进行I期临床研究，主要针对包括NSCLC、TNBC、CRC等在内的晚期实体瘤。

IMGN632

IMGN632是一种靶向CD123的ADC，由ImmunoGen研发。CD123是异二聚体白细胞介素-3受体（IL-3R）的亚基， IL-3R是β共同受体家族成员。这种膜受体家族在调节造血细胞的生长、增殖等过程中发挥着重要作用。CD123在各种血液系统恶性肿瘤中广泛表达，但在正常细胞中低表达，这使CD123成为非常有吸引力的靶点。

IMGN632，采用了ImmunoGen新型的吲哚-苯并二氮杂（IGN）载荷（payloads）。这种载荷可以在不发生交联的前提下，将DNA烷基化，导致单链DNA损伤。目前，IMGN632正在进行两项临床研究，分别针对母细胞性浆样树突细胞肿瘤（BPDCN）和急性髓性白血病（AML）。

 ImmunoGen成立四十余年来，一直致力于ADC药物的研发。当前在创新药领域，条条赛道慢慢变得拥挤，而最终只有像ImmunoGen一样，拥有自己的核心技术，才能避免同质化竞争，开发出切实满足患者临床需求的产品。

主要参考资料：     

[1]https://investor.immunogen.com/static-files/c13665c0-ef8c-4529-9f67-faa0ff4db62a；      

[2]https://www.nature.com/articles/s41392-022-00947-7；       

[3]https://investor.immunogen.com/news-releases/news-release-details/immunogen-announces-fda-breakthrough-therapy-designation-imgn632.       

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