新药 | 6亿美元！礼新医药GPRC5D ADC授权阿斯利康，GPRC5D靶点风云再起

5月12日，礼新医药宣布与阿斯利康就LM-305项目达成全球独家授权协议，阿斯利康将获得LM-305的研究、开发、商业化的独家全球许可。根据协议条款，礼新医药可获得包括首付款在内的5500万美元近期付款、另加最高达5.45亿美元的潜在开发和商业化里程碑付款，以及基于全球年度净销售额的分级特许权使用费，总交易金额高达6亿美元。

LM-305是一款靶向GPRC5D的潜在first in class抗体偶联药物（ADC），由抗GPRC5D单克隆抗体、蛋白酶可降解连接子和细胞毒素载荷单甲基奥瑞他汀E (MMAE) 组成，用于治疗多发性骨髓瘤（MM）。该产品目前处于临床前阶段，但已于2022年7月和11月别分获得美国与中国的IND许可。

关于GPRC5D靶点

G蛋白偶联受体（GPCR），也称为七次跨膜受体或七螺旋受体，是真核生物中最大和最多样化的膜受体蛋白家族。GPCRs在人体内发挥着一系列的重要功能，其活性的变化会导致细胞信号通路异常。GPCRs种类繁多，仅人类基因就编码约1000种。GPCRs传递多种信号，调控细胞生长、基因转录、翻译后调控等生物反应，影响对炎症、心血管疾病、癌症等疾病的发生和发展。

       GPRC5D的结构

GPRC5D属于GPCRs的一种孤儿受体，全称为G蛋白偶联受体C类第5组成员D（G protein-coupled receptor, class C, group 5, member D），人和小鼠的GPRC5D分别由300个和345个氨基酸组成，具有约30-50个氨基酸的短氨基末端结构域，其配体和信号传导机制尚未确定。在正常组织中GPRC5D仅表达于有免疫赦免性的毛囊区域，但在原代多发性骨髓瘤（MM）细胞表面高表达。数据显示65%的MM患者（54/83）中GPRC5D的表达超过阈值，表明GPRC5D是MM治疗的潜在靶点。

       GPRC5D在多发性骨髓瘤细胞中特异性表达（源自：Smith et al）

GPRC5D靶点药物研发情况

GPRC5D研发进程多还处于早期阶段，大部以双抗和CAR-T疗法为主。

       国内外部分针对GPRC5D靶点的在研药物

双抗方面，目前大多药企主要以GPRC5D/CD3的组合形式作为研发方向。GPRC5D是表达在多发性骨髓瘤细胞上的靶标，其表达不会随着时间而减少，而CD3则是T细胞受体，与活化T细胞有关。GPRC5D/CD3双抗可以可以通过招募与活化带有CD3的T细胞，引起对带有GPRC5D表达的多发性骨髓瘤细胞产生T细胞介导毒杀，进而抑制肿瘤的形成与生长。目前强生罗氏等大型MNC已进军GPRC5D/CD3双抗领域，其中强生的GPRC5D/CD3双抗Talquetamab进展最快，目前处于3期临床阶段，罗氏的RO-7425781尚处于1期临床。

在多发性骨髓瘤细胞系和小鼠骨髓瘤模型的临床前研究显示，GPRC5D CAR-T细胞表现出体内外的抗肿瘤功效，包括在BCMA抗原逃逸模型中的活性。目前国内已有多家公司布局GPRC5D CAR-T疗法，包括上海雅科生物、驯鹿生物、原启生物等，适应症普遍集中在MM上。其中上海雅科生物的GPRC5D CAR-T疗法处于较前位置，目前正在开展2期临床。

Talquetamab是由强生开发的一款靶向GPRC5D/CD3的first-in-class通用型T细胞重定向双特异性抗体，在众多GPRC5D靶向药中Talquetamab遥遥领先，已于2022年12月向FDA提交了上市的BLA申请，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤。此前，该药已获得欧洲药品管理局(EMA)授予的优先药品资格(PRIME)，以及FDA授予的孤儿药资格与突破性疗法认定(BTD)还有CDE授予的突破性疗法。今年1月，强生旗下杨森公司已启动一项国际多中心(含中国)的3期临床研究，以评估talquetamab(皮下注射)联合其它药物在复发性或难治性多发性骨髓瘤患者中的疗效和安全性。

       talquetamab的作用机制

BLA 支持数据主要来源于 I/II 期 MonumenTAL-1 临床试验的结果。此前强生在 2022 ASCO 年会上披露的数据显示，在接受过多种前期治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤患者中，405 μg/kg、800 μg/kg 两种不同剂量的 talquetamab 治疗分别达到 70% 和 64% 的总缓解率，57% 和 52% 的患者达到非常好的部分缓解以上的应答。

近日，上海雅科生物科技有限公司的GPRC5D CAR-T细胞疗法治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）的II期临床试验获得可喜结果，该项医学成果已被国际顶级学术期刊《Journal of Clinical Oncology》（影响因子50.717）接收发表，论文题为Anti-G Protein-Coupled Receptor,Class C Group 5 Member D Chimeric Antigen Receptor T Cells in Patients With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma: A Single-Arm, Phase Ⅱ Trial。该试验为一项2期单臂研究，主要终点是达到总体缓解的患者比例。

从2021年9月1日至2022年3月23日，共33例R/R MM患者输注了GPRC5D CAR-T细胞。在中位随访时间为5.2个月（范围：3.2-8.9）时，总缓解率（ORR）为91%（33名患者中有30名患者达到缓解），包括11例（33%）严格完全缓解，10例（30%）完全缓解，4例（12%）非常好的部分缓解和5例（15%）部分缓解。值得一提的是，在既往接受过BCMA CAR-T细胞治疗的9例患者中，ORR为100%。

3级或更高的血液学毒性主要包括中性粒细胞减少（33例[100%]）、贫血（17例[52%]）和血小板减少症（15例[45%]）。在33例患者中，有25例（76%）发生细胞因子释放综合征（均为1级或2级），3例患者发生神经毒性（1例2级和1例3级免疫效应细胞相关神经毒性综合征和1例3级头痛）。

MCARH109是由纪念斯隆凯瑟琳癌症中心开发研究的靶向 GPRC5D 的二代CAR T疗法，利用4-1BB共刺激结构域和CD3ζ信号结构域。在体外研究中，MCARH109展现了良好的疗效，同时其也在BCMA耐药模型展现了较好的活性。其Ⅰ期临床研究结果在去年9月份的《新英格兰医学杂志》上发表。

该Ⅰ期临床共治疗评估17位RRMM患者，这些患者在接受MCARH109治疗前平均接受过4线治疗（4-14），其中10位患者（59%）接受过靶向BCMA的靶向治疗，并且8位（47%）接受过靶向BCMA CAR-T疗法。17位患者接受了四种不同剂量的治疗：25*106，50*106，150*106和450*106。

所有剂量组的总体ORR为71%，VGPR为59%，CR为35%。而在25-150*106剂量组中，治疗的总体ORR为58%，VGPR为42%，CR为25%。在接受过BCMA靶向治疗的患者中，总体的ORR为70%，CR为60%这基本上和总体治疗的疗效持平。而在没有接受过BCMA靶向治疗的患者中，总体ORR同样为71%，VGPR为57%，CR为29%。

在安全性方面，在450×106 CAR T细胞剂量下，1名患者出现4级细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），2名患者出现原因不明的3级小脑疾病。在接受25×106至150×106细胞剂量的12名患者中，未发生任何级别的小脑功能障碍、ICANS或3级及以上级别的细胞因子释放综合征，因此该疗法的安全剂量为150*106。

OriCAR-017是原启生物研发的一款治疗复发/难治多发性骨髓瘤靶向GPRD5D CAR-T细胞产品。近期《Lancet haematology》报道了浙江大学医学院附属第一医院/良渚实验室黄河教授团队GPRC5D CAR-T（OriCAR-017）治疗RRMM的I期研究结果，证实GPRC5D CAR-T在RRMM患者中的良好安全性和初步有效性。

研究共纳入10例RRMM患者，中位年龄64岁，60%有高危遗传学因素（del17p占30%，t(4;14)占50%），既往中位治疗5.5线，40%有髓外病变，80%为II-III期，50%为BCMA CAR-T后复发。

包括5例BCMA CAR-T后复发的患者在内，10例患者的ORR为100%，其中6例（60%）获得sCR，4例（40%）获得VGPR；中位PFS未达到，9个月PFS率估计值为87.5%。

安全性方面，该研究在3个剂量组均无剂量限制性毒性，无严重不良事件；常见≥3级不良反应主要是血液系统毒性，但恢复迅速。所有患者均发生了低级别的CRS，其中9例为1级，1例为2级，无神经毒性报道。

参考来源       

1. Mailankody S, Devlin SM, et al.GPRC5D-Targeted CAR T Cells for Myeloma. N Engl J Med. 2022 Sep 29;387(13):1196-1206.

2. Anti-G Protein-Coupled Receptor,Class C Group 5 Member D Chimeric Antigen Receptor T Cells in Patients With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma: A Single-Arm, Phase Ⅱ Trial  

3. Pillarisetti, et. al. A T-cell-redirecting bispecific G-protein-coupled receptor class 5 member D x CD3 antibody to treat multiple myeloma. Blood. 2020

4. Smith et al. GPRC5D is a target for the immunotherapy of multiple myeloma with rationally designed CAR T cells. Sci Transl Med. 2019

5. LekhaMikkilineni and Kochenderfer. CAR T cell therapies for patients with multiple myeloma. Nat Rev Clioncol. 2021

6. 《柳叶刀血液学》：原启生物GPRC5D CAR-T治疗R/RMM临床数据公布. Retrieved Jan 31， 2023 from https://mp.weixin.qq.com/s/mobZT1IsJX6fMW-n3VIcQg 

7. 雅科生物公众号  

8. 原启生物公众号       

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