研发 | 口服GLP-1RA药物研发进展一览

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种天然肽类激素，主要由肠道中的L细胞分泌，属于肠促胰岛素家族，其分泌受进食活动调节，具有血糖浓度依赖性降糖效应。GLP-1因其独特的作用机制而成为2型糖尿病治疗的靶标。

胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）是一类新型的胰岛素促泌剂，能模拟GLP-1生理作用并延长作用时间。GLP-1R广泛分布于全身多个器官或组织，除胰腺外还包括中枢神经系统、胃肠道、心血管系统、肝脏、脂肪组织、肌肉等，因此GLP-1RA具有多重降糖机制。

       GLP-1的作用和调控机制（来源：参考1）

目前已上市的GLP-1RA多是大分子蛋白，需皮下注射，导致患者依从性差，因此，口服 GLP-1RA成为各大药企争相布局的对象。2019年，诺和诺德的口服索马鲁肽（商品名Rybelsus）上市，成为第一款获得FDA批准的口服GLP-1RA。口服索马鲁肽是将索马鲁肽与名为SNAC的小分子吸收增强剂一起构成的口服配方，SNAC与索马鲁肽的结合能够让索马鲁肽在胃部被吸收。同时SNAC在胃部的溶解能够在局部提高环境的pH值，这不但能够提高索马鲁肽的溶解度，而且能够防止索马鲁肽被胃中的肽酶降解。

       口服索马鲁肽在胃部被吸收（来源：参考2）

口服索马鲁肽的出现打破了2型糖尿病患者每天或每周需要接受GLP-1RA注射的格局，为他们控制血糖提供了侵入性更小的便捷治疗选择。索马鲁肽的研发成功是GLP-1RA从注射剂型到口服剂型的一个里程碑式进展。那么如今，口服GLP-1RA研发进展如何呢？

礼来——LY3502970

LY3502970是中外制药开发的一款口服GLP-1RA。2018年，礼来以5000万美元首付款获得LY3502970的全球开发和商业化权利。在2型糖尿病患者中进行的一项I期研究显示，不同剂量LY3502970组患者的HbA1c（糖化血红蛋白）降幅为1.5%-1.8%（安慰剂组降幅为0.4%），减重幅度为1.6-5.0kg（安慰剂组体重增加0.5kg）。

今年4月初，礼来在clinicaltrials.gov网站上登记了一项III期临床试验（ACHIEVE-4），旨在评估LY3502970对比甘精胰岛素在心血管风险增加的成人2型糖尿病患者和成人肥胖或超重患者中的安全性和有效性。研究拟纳入2620例体重指数（BMI）≥27kg/m2且患有2型糖尿病的成年受试者。研究的主要终点为在104周内第一次发生任意一种重大心血管不良事件的时间，第52周HbA1c相比于基线的变化等。

辉瑞——Danuglipron（PF-06882961）

Danuglipron是辉瑞开发的一款口服小分子GLP-1RA。在I期临床试验中，接受Danuglipron治疗的2型糖尿病患者在服药四周后，空腹血糖水平，HbA1c水平和体重都有显著的下降。

辉瑞——PF-07081532

PF-07081532是辉瑞研发的一款每日一次的下一代口服小分子GLP-1RA，正在开发用于治疗II型糖尿病和肥胖症。Ib期临床结果显示，PF-07081532的半衰期超过20小时，治疗6周后，接受每日一次PF-07081532治疗的II型糖尿病患者的空腹血糖水平显著降低至正常水平。

齐鲁锐格——RGT-075

RGT-075是齐鲁锐格研发的一款口服小分子GLP-1RA，去年4月在美国完成临床II期试验首例患者给药，用于治疗II型糖尿病。这项临床试验预计招募420例患者，主要探索RGT-075在二甲双胍治疗后血糖控制较差的II型糖尿病患者中的疗效和安全性。

信立泰——SAL0112

去年8月，信立泰药业宣布，其自主研发的SAL0112片已收到国家药监局核准签发的《临床试验批准通知书》，同意SAL0112片开展成人肥胖或超重患者的体重管理适应症I期临床试验。

先为达生物——XW014

XW014是先为达生物研发的一款口服小分子GLP-1RA，具有生物活性高和生产成本效益高的优点。拟开发适应症包括II型糖尿病、肥胖患者的体重管理、非酒精性脂肪肝炎及其他代谢疾病等。

诚益生物——ECC5004

2022年11月，诚益生物宣布，FDA已批准其口服GLP-1RA ECC5004在美国的临床I期试验的新药临床试验申请。旨在评估ECC5004在健康受试者和II型糖尿病受试者中的安全性、耐受性及药代动力学等。

硕迪生物——GSBR-1290

GSBR-1290是硕迪生物研发的一款口服小分子GLP-1RA，正在开发用于治疗II型糖尿病和肥胖患者。2022年9月，GSBR-1290完成了I期单次递增剂量研究，产品耐受性良好，且表现出剂量依赖性药代动力学和药理学活性。硕迪生物计划于2023年下半年启动II型糖尿病和肥胖症的IIa期概念验证研究。

与大分子GLP-1RA相比，口服小分子GLP-1RA优势明显，分子量小，可避免皮下注射，且服药不受饮食和剂量的限制，大大提高了患者的服药依从性。GLP-1RA类药物的研发历史，已经从动物源性GLP-1RA到追求更安全、副作用更小的人源性GLP-1RA，再到服用更方便的口服制剂，相信未来随着技术的发展，GLP-1RA类药物将有更多样的选择。

参考来源：       

1.Sharma et al., (2018). Recent updates on GLP-1 agonists: Current advancements & challenges. Biomedicine & Pharmacotherapy, https://doi.org/10.1016/j.biopha.2018.08.088;       

2.Knudsen and Lau. (2019). The Discovery and Development of Liraglutide and Semaglutide. Front. Endocrinol., https://doi.org/10.3389/fendo.2019.00155.       

3.中华医学会糖尿病学分会.《中国医学前沿杂志（电子版）》2011年第3卷第6期.    

4.Structure Therapeutics Announces Pricing of Upsized Initial Public Offering. Retrieved Feb 02, 2023 from https://ir.structuretx.com/news-releases/news-release-details/structure-therapeutics-announces-pricing-upsized-initial-public.       

5.http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.searchlistdetail.dhtml.

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