工艺 | 来了！冠状病毒“新克星”千金藤素（Cepharanthine）合成工艺

近日，我国专家发现的新冠治疗潜在新药——千金藤素（Cepharanthine）在近期获得了国家发明专利授权，引起了业内外巨大的关注。该授权发明专利显示，“10uM的千金藤素抑制冠状病毒复制的倍数为15393倍”，对冠状病毒抑制效果非常显著，振奋人心。下面我们一起来看一看该天然产物的合成工艺。

       图一 千金藤素结构式

通过检索，目前只有一条千金藤素合成工艺报道，且合成的是千金藤素消旋体。如图二所示，首先是中间体5的合成，该工艺以醛1做为起始原料，与二溴甲烷反应得到中间体2；中间体2与硝基甲烷在醋酸铵催化下形成中间体3；中间体3在Clemmensen还原条件下还原得到胺基化合物4；化合物4发生醛基化反应可得到中间体5。

       图二 中间体5的合成

然后研究人员进行了中间体9的合成探索。以化合物6为原料，与氯甲酸乙酯反应得到中间体7；中间体7在Clemmensen还原条件下还原得到胺基化合物8；化合物8的氨基经过Cbz保护得到中间体9。

       图三 中间体9的合成

接着，研究人员使用中间体5与中间体9反应，通过Ullmann缩合、脱醛基即可得到中间体10。

       图四 中间体10的合成

中间体13的合成以羧酸11为原料，经过酯化反应得到中间体12，中间12脱去苄基保护即可得到。

       图五 中间体13的合成

中间体16的合成以化合物14为原料，首先与硫酸二甲酯在碳酸钾的催化下发生甲基化反应得到中间体15；中间体15与中间体13经Ullmann缩合反应后，在对甲苯磺酸条件下水解得到中间体16。

       图六 中间体16的合成

得到以上中间体后，研究人员展开了千金藤素消旋体的最终合成。中间体10与中间体16进行酰胺缩合反应可得到中间体17；中间体17在碳酸钠条件下水解得到中间体17；中间体17在文献条件下发生环化反应得到中间体18；中间体18通过比施勒-纳皮耶拉尔斯基（Bischler-Napieralski）反应，然后还原即可得到千金藤素消旋体19。

       图7 千金藤素消旋体的合成

目前，千金藤素临床应用上主要做为白细胞增生药来用于白细胞减少症的治疗。其能促进骨髓组织增生，进而升高白细胞。研究显示，千金藤素可使外周血白细胞数量升高，可显著预防丝裂霉素引起的白细胞减少，且不会抑制丝裂霉素的抗癌作用。

此次发现千金藤素具有显著的冠状病毒抑制效果，是千金藤素的意外功效，意味着其具有巨大的老药新用潜力。但研究人员表示，该药物做为冠状病毒药物上市还有较大的距离。

全合成可以为千金藤素的后续应用提供有效保障，但上述工艺虽然可以得到千金藤素消旋体，但距离行业应用还有距离，该工艺主要存在路线长、总产率低、合成的是消旋体而非手性产物等局限性。因此，不管是千金藤素在冠状病毒感染治疗上的应用，还是在千金藤素的合成工艺，都尚需要进一步开发，需要更多的医药研发人员为之付诸努力。

参考文献：       

1.穿山甲冠状病毒xCoV及其应用和药物抗冠状病毒感染的应用，CN 202010096868，发明专利；       

2.Cepharanthine: a review of the antiviral potential of a Japanese-approved alopecia drug in COVID-19，2020。

作者简介：云天，药物化学博士，主要从事小分子药物研究，尤其擅长小分子药物的合成工艺及后期药物开发研究，已完成多个抗癌药物分子的合成和活性评估。

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